Способ получения 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси- 3,4-дигидро-5н-2,3-бензодиазепина или его кислотно- аддитивных солей

 

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения нового соединения - 1-(4-аминофенил)-4-метил- 7 8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2.3-бензодиазепина или его кислотно-аддитивных солей , обладающих ЦНС-стимулирующим действием . Способ заключается в том, что 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси- -5Н-2,3-бензодиазепин восстанавливают боргидридом натрия в пиридине и при необходи мости полученное соединение переводят в кислотно-аддитивную соль. 3 табл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

4

О » )

Ql и >

6д (21) 4203196/04 (22) 14,08.87 (31) 3594/86 (32) 15.03.86 (33) HU (46) 30.11.92. Бюл. ¹ 44 (71) Биогал Дьедьсердьяр (HU) (72) Йене Кереши, Тибор Ланг, Ференц Андраши, Пал Берженьи, Петер Ботка, Тамаш

Хамори, Каталин Гольдшмидт, Йожеф Борши, Иштван Элекеш и Жужа Ланг (HU) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М„Медицина, 1987, т, 1, с. 110. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(4-АМИНОФЕНИЛ)-4-МЕТИЛ-7,8-МЕТИЛ ЕНДИОКСИ-3, И зобретение относится к органической химии, в частности к способу получения нового соединения — 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3

-бензодиазепина формулы

0,.СИ,— СН 0 - -- - = 1 .или его кислотно-аддитивных солей.

Цель изобретения - разработка способа получения целевого соединения или его кислотно-аддитивных солей, обладающих ЦНС-стимулирующим действием, Ранее не былс известно структур, в основе которых лежит бензодиазепиновое кольцо. с указанными свойствами, Пример 1, 1-(4-Аминофенил)-4-метил7.8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин.... Ы«, 1779251 АЗ

<ч>л С 07 D 405/10; А 61 К 31/55

4-ДИ ГИДРО-5Н-2,3-БЕ Н 3ОДИАЗ ЕП И НА

ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения нового соединения — 1 (4-аминофенил)-4-метил7.8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина или его кислотно-аддитивнык солей. обладающих ЦНС-стимулирующим действием. Способ заключается в том, что

1 (4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси. -5Н-2,3-бензодиаэепин восстанавливают боргидридом натрия в пиридине и при необходи мости полученное соединение переводят в кислотно-аддитивную соль. 3 табл.

Смесь 8,80 г (0,03 моль) 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бе нзодиазепина, 5,675 г (0,15 моль) боргидрида натрия и 80 мл пиридина при перемеши-. вании в течение 5 ч нагревают на кипящей водяной бане. охлаждают, по каплям добавляют сначала 90 мл воды, затем смесь 110 мл концентрированной соляной кислоты и

150 мл воды и, наконец, 115 мл 40%-ного раствора гидроксида натрия; при добавлении воды наблюдают выделение водорода. а при добавлении щелочи выделяется целевое соединение в виде пиридинсодержащего масла. Смесь экстрагируют бензолом. бенэольную фазу встряхивают с водой, сушат, осветляют активированным углем и выпаривают в вакууме. Остаток с помощью 50 мл воды наносят на фильтр. промывакт во дой 5х10 мл, сушат t ри 50-60 С, 8,0 г сь porr.. продукта перекристаллизовывают из 16 м

50 -ного эталона (7,0 г) и при 100 — 10 "C в

1779251 вакууме удаляют кристаллизационную воду.

Выход 6,3 r (71,1 ), т,пл. 118-120 С.

Вычислено, : С 69,13; Н 5.8; N 14,23.

С17Н17йз02

Найдено, : С 68,98; Н 5,96; N 14,15.

ИК-спектр (КВг, м ), см: 3356, 3300, 3210 (NH, МН2, NH2); 1609, 1506. 1487 (Ar

C=NI: 1236 (С вЂ” Π— С); 1036 (С вЂ” О), Н-ПМР-спектр (СОС!з, д.), млн: 6,47,4 (6Ar-H); 5,87 (2Н, О-СН2-0); 4,75 (1Н, широкая, NH; 4,05 (1Н, 4-Н); 3,76 (2Н, НН2); 2,55 (2Н, CH2); 1,15 (ЗН, 4-СНз), Пример 2. 1-(4-Аминофенил)-4-метил7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин, дигидрохлорид, 2,95 г (0,01 моль) 1-(4-ам инофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина растворяют в 50 мл горячего 99,5 -ного этанола. добавляют 1,77 мл (0,022 моль) концентрированной соляной кислоты и 50 мл бензолэ. Реакционную смесь желтого цвета выпаривают в вакууме, остаток с помощью 20 мл изопропанола наносят на фильтр и сушат при 60 — 80 С, Сырой продукт (3,7 г, разлагается с обугливанием при 223 С) суспендируют в 30 мл горячего изопропанола. наблюдая его частичное растворение. После охлаждения мелкие кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат при 100 — 120 С. Выход 3,4 r (92,3 ), Т.пл. 227 С (разл. с обугливанием).

fl р и м е р 3. 1-(4-Аминофенил)-4-метил7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин, метансульфонат.

1,0 r соединения, полученного в примере 1, растворяют в 5 мл горячего зтилацетата, добавляют 0,35 мл метансульфокислоты, охлаждают, отфильтровывают сырой продукт, промывают этилацетатом Зх4 мл и сушат в вакууме при 80-100 С, Получают 1,4 г целевого продукта, который перекристаллизовывают из 16 мл абсолютного этанола, Выход 0,87 г. т,пл, 215-217 С (разл,).

Вычислено, : С 55,09; Н 5,39; S 8.17.

С17Н17йз02 СНзЯОзН, Найдено, : С 55,22, Н 5,64; S 8,19.

ИК-спек1р (KBr), см 3400 (,Vos Н2): . (ъ Н2); 2800-2300 (у!ч Н2), 1607, 1510, 1437 (1 Аг,. C=N):, 1244 (v С-О-С);

1034 (1У C-О).

Н-ПМР-спектр (D20, д ), млн: 6,7 — 7,5 (CAr-Í); 6,1 (2Н, О-ÑÍ2-0); 4.3 (1Н, 4-Н); 2-86

f3H, СНз-5); 2 8 (2Н, СН2); 1.42 (ЗН, 4-СНз).

Фармакологические исследования.

Исследование активности движения.

Для определения спонтанной моторной активности (CMA) исключают компоненту активности от голода и регистрируют только активность при открывании и розыске, Мышей обрабатывают целевым соединением интраперитонеально и тотчас помещают их в мотиметр. Продолжительность опыта 2 ч, Результаты представлены в табл, 1, 5 CFY-Крыс (18 шт.) весом 120 — 140 г обрабатывают целевым соединением интраперитонеально и тотчас помещают в прибор, Продолжительность опыта 2 ч. При дозе 1 О, 20, 25 и 30 мг/мг увеличение CMA составля10 ет 21, 87, 106 и 462% соответственно, Таким образом, целевое соединение повышает СМА мышей и крыс.

Подобным образом после внутривенного введения 9 животным 4,8 и 16 мг/кг мета15 нсульфоната целевого соединения увеличение СМА составляет 21, 91 и 167 соответственно.

Исследование антагонизма к галоперидолу у мышей.

20 Самцов CFLP-мышей весом 20 — 22 г обрабатывают интраперитонеально в дозе 0,5 мг/кг 4-(4-(4-хлорфенил)-4-оксипипериди, но)-4 -фторбутирофеноном (галоперидол) и

I помещают в работающий по принципу кон25 денсатора мотиметр. Вторую группу подопытных животных, спустя 15 мин после введения галоперидола,дополнительно обрабатывают в дозе 30 мг/кг целевым соединением. В каждой группе 24 животных.

30 Уменьшение СМА составляет соответственно 62,6 и 17,1 ;

Исследование стереотипности у крыс.

Считанные в отдельные моменты отсчета и указанные в табл, 2 результаты пред35 ставляют собой средние . величины значений-меток; представленных числами

0-1-2-3-4, целевое соединение вызывает подобно бромокриптину стереотипность, действует быстрее, но несколько слабее

40 бромокриптина.

Подавление действия оксотреморина на мышей.

Моримых голодом самцов CFLP-мышей (15 шт.) орально обрабатывают целевым со45 единением в дозе 6,25; 12,5 и 25 мг/кг. Спустя 1 ч вводят интраперитонеально в дозе 1 мгl кг 1-(4-(1-пирролидинил)-2-бутинил)-2пирролидиндион(оксотреморин). В контроле обрабатывают только оксотреморином.

50 Подавление действия оксотреморина 17,50 и 74 соответственно. ЭДю 13,5 (9,5 — 19,1) мгlкг перорально (доза 12,5 мг/кг).

Целевое соединение не подавляет вызванное оксотреморином слюнотечение, но

55 значительно уменьшает дрожание.

Исследование зависимостей.

Самцам. CFY-крыс (2 шт.) в течение 6 недель дают корм, который содержит 0,05 мас. целевого соединения, Принимаемое в среднем в день количество биологически

1779251

Таблица1

Таблица2 активного вещества составляет 40 мг/кг (это 5-10-кратная терапевтическая доза), Наблюдают эа весом и температурой тела, потреблением корма, моторикой. поведением животных. Наблюдения продолжают по- 5 сле прекращения дачи биологически активного вещества еще две недели. В отличие от психостимулятора типа амфетамина не наблюдается никаких явлений зависимости (абстиненции).. 10

Исследование токсичности, ЛДщ целевого соединения для мышей интраперитонеально 260, перорально 300 мг/кг; для крыс интраперитонеально 250. перорально 350 мг/кг. 15

Испытание антидепрессивного действия.

В отличие от бромокриптина целевое, соединение (как основание, так и соли) способно тормозить возобновление стриаталь- 20 ного допамина. Константа торможения (IC ) (7,2 + +3,4) 10 M!С амитриптилина (для сравнения) 1.5 10 М.

Параллельно получены результаты в тесте порсолта на крысах (см. табл. 3) при 25 пероральном введении целевого соединения.

Целевое соединение. и его кислотно-аддитивные соли в отличие от известн ых 5Н-2,3-бензодиаэепинов и их 3,4-дигидропроизводных 30 действуют допамин-антагонистически и психостимулирующе на ЦНС, Целевое соединение и

его кислотно-аддитивные соли не обладают неприятными побочными эффектами известных психостимуляторов. 35

Целевое соединение и его кислотно-аддитивные соли могут быть использованы в терапии нарушений функций допаминергенной системы (например, при паркинсонизме). Суточная доза 0,5 — 4,0, предпочтительно 1,0 — 2,0 мг/кг, Для приготовления лекарственных препаратов смешивают целевое соединение или его кислотно-аддитивную соль с обычными нетоксичными, инертными, твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными веществами. В качестве носителей могут быть использованы, например, вода, лактоза, крахмал. целлюлоза, пектин, стеарат магния, стеариновая кислота. тальк и растительные масла, Вспомогательные вещества могут представлять собой, например. консерванты, смачиватели (поверхностно-активные вещества). эмульгаторы и диспергаторы, буферные и ароматизирующие вещества. Форма лекарственных препаратов различная — таблетки, капсулы, пилюли, свечи, растворы в масле или воде, суспензии, эмульсии, сиропы.

Формула изобретения

Способ получения 1-(4-аминофенил)-4метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н2,3-бензодиаэепина формулы

3Hz или его кислотно-аддитивных солеи, о т л ич а ю шийся тем, что 1-(4-аминофенил)-4метил-7,8-метилендиокси-5Н-2 3-бензодиазепин формулы

94

0 С=К в пиридине восстанавливают боргидридом натрия и при необходимости полученное целевое соединение переводят в кислотно-аддитивную соль, 1779251

Продолжение табл.2

Таблица.3 а, мг/кг

Редактор

Заказ 4203 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Составитель Г.Коннова

Техред М.Моргентал Корректор Н.Тупица