Способ получения лактамов
Изобретение касается замещенных лактамов, в частности получения соединений общей формулы I: К-3-/СН2)п-ьт-С(0)-(СНД,-(СНг)т, где R Сг -С1г-алкил, m 1 или 3. п 2-10, которые увеличивают проницаемость и проходимость веществ, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных, малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений формулы II: NH-C(0)-(CHZ)2-(CH2)m с гидридом натрия в инертном органическом растворителе при кипении с последующей обработкой полученного Na-coe- динения сначала дибромидом ф-лы III: Br(CH2)n-Br, а затем тиолом ф-лы IV: R-SH в присутствии 1,8-диазобицикло (5,4,0) ундецена-7 при 20 - 60°С. Новые вещества малотоксичны и усиливают фармакологические эффекты широкого диапазона лекарственных веществ. 19 табл. (л С
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (! 9) (! ) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕН Г,Ф
1C) Ф ! .3 Ю > (лЭ
0 ,Н-(СН2 „- S-S (СН2Ъ. где .R - C<-С„ алкил; т = 1 или 3;
n-=2-10, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21) 4613514/04 (62) 4203780/04 (86) РСТIЛР 87/00086 (10,02.87) (22) 27.02,89 (23) 07.12.87 (31) 61-79174 (32) 08.04.86 (33) .1Р (46) 23.07,92. Бюл. Н 27 (71) Хисамицу Фармасьютикал Ко,, Инк. (JP) (72) Масаеси Тсудзи, Хисатака Иноусе, Теруми Хатия, Микио Накасима, Маса ру Саита, Идзи Симозоно, Акира
Накагава и Митинори Сакаи (JP) (56) Общая органическая химия. Под ред. Д.Бартона и У.Д.Оллиса. М,, Химия, 1983, т.4, с.41, т,5, с. 168, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАКТАМОВ (57) Изобретение касается замещенных лактамов, в частности получения соединений общей Формулы Т:
Изобретение относится к способу получения нбвых химических соединений, а именно лактамов общей формулы (51)5 С" 07 D 207/27, 227/087//А 61 К 31/395
R-S-/СН )п -ii-C(0)-(СНд) -(СН )„„, где R = C> -C«-àëêèë, m = 1 или 3, n =
= 2 - 10, которые увеличивают проницаемость и проходимость веществ, что может быть использовано в медицине.
Цель - создание новых более активных, малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений формулы II:
NH-C(0)-(CH ) -(СН ) m с гидридом натрия в инертном органическом растворителе при кипении с последующей обработкой полученного Na-соединения сначала дибромидом ф-лы III:
Br-(СН )п -Br, а затем, тиолом ф-лы
IV: R-БН в присутствии 1,8-диазобицикло (5,4,0) ундецена-7 при 2060 С, Новые вещества малотоксичны и усиливают фармакологические эффекты Ы широкого диапазона лекарственных С.„ веществ, 19 табл, которые увеличивают проницаемость и проходимость лекарственных веществ и могут найти применение в медицине в качестве промоторов абсорбции, Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакблогическими свойствами.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, 3 . 17
Приме р1.Всмесь0,44г
60/-ного гидрида натрия и 50 мл сухого толуола по каплям добавляли раствор 0,85 г 2-пирролидона в толуоле, выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего ввели 5,64 г . 1,2-дибромэтана, а затем прокипятили с обратным холодильником в течение
12 ч, в результате чего получили реакционную смесь„ Приготовленную таким образом реакционную смесь промыли водой, высушили, отогнали из нее путем перегонки под пониженным давлением растворитель и подвергли перегонке с получением 1,60 г светложелтого l"(2-бромэтил)-2-пирролидона.
Полученный таким образом 1-(2бромэтил)-2-пирролидон добавили в смесь 1,45 г н-децилмеркаптана с
1,40 г 1,8-диазадицикло (5,4;О)ундецена-7 (ДДУ) и 50 мл бензола, после чего всю массу выдержали с переме.шиванием .при комнатной температуре в течение 10 ч, подвергли экстракционной обработке этилацетатом, промыли водой, высушили, освободили от растворителя путем перегонки под пониженным давлением, а затем перегнали, получив 2,17 г бесцветного
1-(2- (децилтио)-этил)-азациклопентан2-она.
Заключительную операцию перегонки провели с помощью роторного испарителя с вращающейся стеклянной трубкой GT0-250R.
Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующееся следующими показателями.
Внешний вид: бесцветное прозрачное маслоподобное вещество, Температура колонки: 130 - 135 С при остаточном давлении 0,2 мм рт. ст.
Данные элементного анализа для
С (6Нз НОЯ:
Вычислено, Ф: С 67,31; Н 10,94;
N 4,91.
Найдено, 3: С 67,21; Н 10,76;
N 4,88.
П Р и м е р 2. В смесь 1,32 г
604-ного гидрида натрия и 100 мл сухого толуола по каплям ввели раствор 3,39 г азациклогептан-2-она в толуоле, выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в тецение 1 ц, после чего ввели 22,0 r
1,6-дибромгексана, а затем прокипя50423 4 тили с обратным холодильником в те= чение 12 ч, в результате чего полуцили реакционную смесь. Приготов5 ленную таким образом реакционную смесь промыли водой, высушили, освободили от растворителя путем перегонки под пониженным давлением, после цего перегнали с получением
6,62 г светло-желтого 1-(6-бромгек сил) -азациклогептан-2-она, Полученный таким образом 1-(6бромгексил)-азациклогептан-2-он добавили в смесь 6,24 r н-пентилмеркаптана с 5,47 г 1,8-диазадицикло (5,4,0)ундецена-7 (ДДУ) и 100 мл бензола, после чего всю массу выдерживали с перемешиванием при 40 г О
60 С в течение 10 ч, подвергли экст20 ракционной .обработке этилацетатом
1 промыли водой, высушили, освободили от растворителя путем перегонки под пониженным давлением, а затем перегнали с получением 6,69 г бесцветного
25 1-$6-(пентилтио) -гексилД-азациклогептан-2-она.
Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующееся следующими показателями, 30 Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт, Температура колонки: 146 - 150 С при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст.
Данные элементного анализа
35 для С î Н зъИОЯ:
Вычислено,4: С 68,1/; Н 11,10;
N 4,68.
Найдено,б: С 68,20; H 11,29; N 4.75.
Пример 3. В смесь 0,44 г о 603-ного гидрида натрия с 50 мл бензола по каплям ввели раствор 0,85 г
2-пирролидона в бензоле, прокипятили с обратным холодильником в течение 1 ц, после чего ввели 7,32 г
45 1,6-диЬромгексана, а затем всю массу дополнительно прокийятили с обратным холодильником в течение 18 ч, в результате чего образовалась реакционная смесь. Приготовленную таким обра5Q зом реакционную смесь промыли водой, высушили, освоЬодили от растворителя перегонкой под пониженным давлением а затем подвергли перегонке, получив
1,98 г светло-желтого 1-(6-бромгексил)2-пирролидона.
Полученный таким образом 1-(6бромгексил)-2- пирролидон добавили . в смесь 0,94 г н-гексилмеркаптана с 1,33 г 1,8-диазадицикло (5,4,0)ун5 175 децена-7 (ДДУ) и 50 мл бечзала, пос— ле чего всю массу выдержали при комнатной температуре с перемеши" ванием в течение 15 ч, подвергли экстракционной обработке этилацетатом, промыли водой, высушили, освободили от растворителя отгонкой под пониженным давлением, а затем подвергли перегонке, получив 2,13 г бесцветного 1-(6-(гексилтио)-гексил)азациклопентан-2-она.
Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующееся следующими показателями.
Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт, о„
Температура колонки: 129 - 133 С при остаточном давлении 0,2 мм рт.ст.
Данные элементного анализа для Cl6 tl3i NOS
Вычислено,Ж: С о7,31; И 10,94;
N 4,91. Найдено,й: С 67,39; Н 10,82; N 4,86.
Пример 4. B смесь 0,44 r
603-ного гидрида натрия с 50 мл бензола по каплям ввели раствор 1,13 г азациклогептан-2-она в бензоле, выдержали с кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего ввели 6,06 r 1,3-дибромпропана, а затем дополнительно прокипятили в течение 15 ч с обратным холодильником с получением реакционной смеси. Полученную таким образом реакционную смесь промыли водой, высушили, освободили от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, а затем подвергли перегонке, получив 1,76 r светло-желтого 1-(3-бромпропил)- азациклогептан-2-она.
Полученный таким образом 1-(3бромпропил)-азациклогептан-2-он добавили в смесь 0,99 r н-гептилмеркаптана с 1,26 г 1,8-диазадицикло(5, 4,0)ундецена-7 (ДДУ) и 50 мл бензола, после чего всю массу с перемешиванием при комнатной температуре в . течение 12 ч, подвергли экстракционной обработке этилацетатом, промыли водой, высушили, освободили от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, а затем перегнали, получив 1,91 г бесцветного 1-t3-(гептилтио)-пропил1- азадициклагептан-2она.
Таким образом было получено соединение, характеризующееся следующими показателями.
0423!
О !
Внешний вид; бесцветный прозрачный маслоподобный продукт, 1 о
Температура колонки: 130 — 134 С при остаточном давлении 0,? мм рт,ст
Данные элементного анализа для
С16 Н ИОБ:
Вычислено,1: 67,31; Р 10,94; И 4,91
Найдено, : С 67,22; Н 11,15; N 4,88„
Пример 5. В смесь 0,44 г
6Л-ного гидрата натрия с 50 мл сухого толуола по каплям ввели раствор
1,13 г азациклогептан-2-она в толуоле, прокипятили с обратным хо лодильником в течение 1 ч, после чего ввели 6,90 r 1,5-дибрампентана, а затем вновь прокипятили в течение
l7 ч с обратным холодильником, в результате чего получили реакционную смесь. Полученную таким образом реакционную смес промыли водой, высушили, освободили от растворителя его отгонкой под пойиженным давлением, а затем перегнали, получив 2,06 г светло-желтого 1-(5-бромпентил)азациклогептан-2-она, Полученный таким образом 1-(5Ьромпентил)-азациклогептан-2-он добавили в смесь 1,59 г н-додецил меркаптана с 1,32 г 1,8.-диазацикло(5, 4,0)ундецена-7 (ДДУ) и 50 мл бензола, после чего всю массу выдержали с перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 ч, подвергли экстракцианной обработке этилацетатом, промыли водой, высушили, освободили от растворителя его атгонкой под пониженным давлением, а затем перегнали, получив 2,57 г бесцветнога
1- 3 5- (додецилтио)-пентил)-азадициклогептан-2-она.
Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующееся следующими показателями.
Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт, о
Температура колонки: 172 - 177 при остаточном давлении 0,2 мм рт.ст.
Ланне элементного анализа для Сгз> РОВ;
Вычислено,l: С 72,00; П 11,82;
N 3,65.
Найдено,Ж: С 72„15; Н 11,62; N З,бб
Пример 6. В смесь 0,44 г
601-нога гидрида натрия и 50 мл сухоro толуола по каплям BE>eли раствор 1,13 г азациклогептан-2-она в толуоле, прокипятили с обратным хо1750423
Кетопрофен
Эта нол
2,8
47,1 лодильником в течение 1 ч, после чего ввели 9,00 r 1,10-дибромдекана, а затем дополнительно прокипятили с обратным холодильником в те5 чение 12 ч, в результате чего получили реакционную смесь. Полученную таким образом реакционную смесь промыли водой, высушили, освободили от растворителя era отгонкой под пониженным давлением, а затем перегнали, получив 2,79 светло-желтого
1 †(10-бромдецил)-азациклогептан-2-она, Полученный таким образом 1-(10бромдецил)-азациклогептан-2-он добавили в смесь 0,76 г н-бутилмеркаптана с 1,41 г 1,8-диазадицикло(5, 4,0)ундецена-7 (ДДУ) и 50 мл бензола, после чего всю массу выдержали с перемешиванием при комнатной температу-20 ре в течение 15 ч, подвергли экстракционной обработке этилацетатом, промыли водой, высушили, освободили от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, а затем перегнали, получив 2,50 r бесцветного l— (1О-(бутилтио)-децил -азациклогеп тан-2-она.
Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующе- З0 еся следующими показателями.
Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт, Температура колонки: 162 - 167 С при остаточном давлении 0,5 мм рт,ст. З5
Данные элементарного анализа для
С доН ззИОЯ:
Вычислено,Ж: С 70 32; Н 11„51;
N 4,10, Найдено,й: С 70,57; Н 11,42; N ч,31. 40
Пример ы 7 — 48. Соединения общей формулы Е получены аналогично примерам 1 - 6. В табл, 1 указаны значения радикалов R, m и п, а также температура колонки ° 45
Пример 49. Приготовлена пробная мазь, имеющая следующий состав, вес.3:
Кетопрофен 5,0
Пропилен гли коль 3,0 50
Изопропилмиристат 2,0
Белый вазелин 37,0
Соединение I (пример 37) 3,0
Пример 50. Приготовлен пробный раствор (линимент), имеющий 55 следующий состав, вес.1:
Очищенная вода 4 /, 1
Соединение I (пример 12) 3,0
Исследовано воздействие .соединени;-.
Е на подкожное проникновение кетопрофена с использованием шкуры со спины безволосой мыши (женская особь
1 каждая в возрасте 9 недель), с помощью метода диффузии клеток, который состоит во введении 0,5 мл указанного тестируемого раствора донору с последующим опрелелением количества кетопрофена, проникшего в слой рецепторов (методом жидкостной хроматографии - жидкостной хроматографии высокого давления). Для сравнения повторили описанный эксперимен, за исключением того, что вместо тестируемого раствора, содержащего соединение I, ввели контрольный раствор, не содержащий соединение
Результаты представлены в табл.2.
Как видно из табл,2, добавление соединения Т оказывает стимулирующее воздействие на проникновение кетопрофена.
Пример 51, Приготовили аэрозольный раствор следующего состава о, У вес.4:
Кетопрофен 1,0
Изопропилмиристат 1,0
Этанол 20,0
Флеон 75,0
Соединение Е (пример 12) 3,0
Пример 52. Приготовили гидрофильную мазь следующего состава о .
Э вес.4:
Индометацин 1,0
Белый вазелин 25,0
Стеариновый спирт 20,0
Пропиленгликоль 12,0
НСО-60 4,0
Метил-и-оксибензокислота (пропил-и-оксибензокислота 0,1
Очищенная вода 34,8
Соединение I (пример 12) 3, 0
Активность соединения I определяли с помощью мет ода диффузии клеток та к же, как в примере 50, за исключением того, что тестируемое соединение заменили указанной тестируемой мазью.
Результаты представлены в табл.3.
Как видно из табл.3, проникновению индометацина способствует добавление соединения согласно изобретению, 175
Пример 53. Приготовили гелевую мазь следующего состава, вег..";
Индометацин 1,0
Ииизопр
Этанол 48,0
Очищенная вода . 46,9
Соединение Т. (пример 12) 3,0
Активность соединения определяли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 50, за исключением того, что вместо испьпываемого раствора брали указанную мазь. Результаты приведены в табл. 4, Как следует из табл. 4; проникновение индометацина в значительной степейи усиливается при добавлении соединения I, Пример 54, Приготовили крем следующего cocTRBB вес.З:
Преднизолон 3,0 . Триэтаноламин 0,1
Глицерин 3,0
Моностерилглицерин 4,0
Стеариновая кислота 15,0
Очищенная вода, 69,9 Соединение I (пример 12) 5,0
Пример 55. Приготовили мазь следующего состава, вес.3.
Динатрий хромгликат 1,0
Полиэтиденгликоль 4000 43,0 !етиловцй спирт 5,0
Полисорбат 5,0
Изопропйлмиристат 5,0
Пропиленгликоль : 15,0
Полиэтиленгликоль 300 23,0
Соединение I (пример 57) 3,0
Пример 56. Приготовили раствор следующего состава, вес.3:
Пиндолол 4,0
Пропиленгликоль 46,5
Этанол 46,5
Соединение I, представленное в табл.5. 3,0
Были сформированы группы по четыре мужских особи крыс вида MistarStrain весом 200 -. 250 г в каждой, которых шкуру на спине выбрили электробритвой.
Каждым из испытываемых растворов (содержат пиндоло-препараты) обработали выбритую шкуру на спине крыс одной из групп в количестве 150 мкл/
/2,5м2,5 см и затем заклеили этот участок. Через 3 ч после обработки у подопытных крыс взяли кровь для
0423 10 определения с помощью жидкостной хроматогрп"..ии с высоким давлением концентрации пиндолола в сыворотке.
Результаты представлены в табл.5.
5 ,Для сравнения описанный опыт повторили, за исключением того, что использовали контрольный раствор, который отличался от тестируемого только тем, что не содержал соединений
Проделали также сравнительный эксперимент с использованием сравнительного раствора, который отличался от тем, что соединение I заменили сравнительным соединением. Результаты представлены в табл.5.
Как вйдйо из табл.5, соединение 1, 20 I в тестйруемам растворе в значительной степейи",способствует подкожной абсофцйи-.пиндолола в сравнении с контрольной группой, а также удовлетворительно воздействует на абсорбцию пиндолола" по сравнению со сравнительным соепинением. Кроме того, на спинном участке шкуры, обработанном тестируемым соединением с содержанием соединения I не выступило ни30 чего необычного, такого как эритема или отек.
П р и м. е р 57, Приготовили тестируемый раствор следующего состава, вес. :
Пиндолол 0,4
Этанол 48,3
Вода 48,3
Соединение I (пример 12) 3,0
Активность соединения согласно
4р изобретению определяли с помощью метода диффузии клеток таким же способом, как в примере 50, за исключением того, что указанный тестируемый раствор использовали вместо
4 раствора, испытываемого в примере
50. Результаты представлены в табл,6.
Как видно из табл.6, соединение
I оказывает значительное способстgp вующее проникновению пиндолола действие по сравнению с контрольной группой, а также показывает удовлетворительную активность в сравнении со сравнительным соединением.
Пример 58. Приготовили акри. ловую ленту следующего состава, вес. ;
Пиндолол 1,2
Никазол TS-444 37,68
В опытах использовали несколько групп крыс, в каждой из которых было по четыре мужских особи крыс
Wistar-Strain весом 200 - 250 г, которым не давали пищу в течение 24 ч.
Каждый из контрольных растворов
А и В и тестируемый раствор наносили на выбритую шкуру на спине крыс одной группы в количестве 175 мкл/2,5 х
42,5 см2 и затем эти участки заклеили, Указанным крь|сам подкожно ввели
203-ную глюкозу. Через 2 ч после введения глюкозы у крыс взяли кровь и . исследовали ее на содержание в ней глюкозы, Для сравнения указанный опыт повторили, за исключением того, что в испытываемый раствор вместо соединения по примеру l2 ввели азон, Еще для сравнения кровь крыс одной группы, которая подверглась только голоданию в течение 24 ч (далее
"нормальная группа"), исследовали на содержание глюкозы в крови. Далее группы крыс, которым ввели контрольный раствор А, контрольный раствор
В и тестируемый раствор, названы
"контрольная группа А", "контрольная группа В" и "тестируемая группа" соответственно. Результаты опытов представлены в табл.9.
Как видно из табл.9, контрольная группа В (в которой использован один
-либенкламид) не оказывает какоголибо воздействия на гипоглицеминовую активность по сравнению с контрольной группой В, в то время как тестируемая группа (в которой использоваю но соединение I) оказывает значительное воздействие на усиление абсорб11 17
Лимонная кислота 0,6
Соединение I (пример 12) 0,72
Активность этого соединения oil ределяли с помощью метода диФФузии клеток так же, как в примере 50, за исключением того, что на поверхность шкуры нанесли ленту размером 0,785 см (включающую 0,8 мг пиндолола) .
Результаты представлены в табл. 7.
Как видно из табл.7, проникновение через кожу пиндолола из тестируемой ленты улучшилось в результате добавления соединения I.
Пример 59. Приготовили контрольный и тестируемый растворы сос-:ава, приведенного в табл.8.
50423 12 ции глибенкламида, в результате чего глибенкламид абсорбируется подкожно и понижается уровень глюкозы. Кроме того, соединение I оказывает более сильное воздействие на способствование абсорбции по сравнению с азоном, использованным в качестве сравн тельного соединения.
Пример 60. Приготовили тестируемую эмульсию следующего состава о, t вес.4:
Глибенкламид 1,0
Моноолеоилглицеринпилоглутаминовый эфир 47,0
Очищенная вода 47,0
Соединение I (пример 12) 5 0
Пример 61, Приготовили тестируемый раствор следующего состава, 20 вес.3:
5-Фторурацил (5-Fu) 1,8
Зтанол 47,6
Вода 47,6
Соединение I (пример 12) 3,0
Активность соединения определяли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 50, за исключением того, что описанным тестируемым раствором заменили раствор, использо30 ванный в примере 50.
Результаты приведены в табл.10.
Как видно из табл.10, добавление соединения Х значительно увеличивает проникновение 5-Fu по сравнению с контрольным, а сравнительные соединения не проявляют никакой активности, Пример 62. Приготовили тестируемый раствор следующего состава о, 1
40 вес Л:
Фенол красный 0,07
Очищенная вода 96,93
Соединение I, представленное в табл.11, 3„0
4 Исследовали воздействие соединения
I.на подкожное проникновение фенола красного, который трудно проникает под кожу, с использованием обезволошенной шкуры на спине женских. ocogp бей мышей (в возрасте 9 недель) и с помощью метода диффузии клеток, кото- рый включал добавление 0,5 мл раствора хлористого натрия, содержащего
2 мМ фенола красного, донору, после чего определяли количество фенола красного, проникшего в слой рецепторов с помощью быстродействующего денситометра (559 нм). Результаты представлены в табл, 11.
Эти три вида свечей вводили в ректум кроликам в количестве 0,3 r свечей/кг соответственно. Затем через ушную вену через определенные интервали времени у кроликов взяли кровь для определения содержания глюкозы в ней методом глюкоз-оксидазы„ Для сравнения этот опыт повторили, за исключением того, что соединение по примеру 12 заменили на
Азон. Результаты представлены в виде изменения уровня глюкозы в крови по отношению к первоначальному уровню до введения свечей в табл.14.
45
Как видно из табл.14, в контрольной группе (ввели только инсулин) не видно воздействия на уровень глюкозы в крови по сравнению с нормальной группой. С другой стороны, в тестируемой группе (использовано
13 17504
Как видно из табл.11, использование соединения 1 в тестируемом растворе приводит к значительному усилению абсорбции фенола красного по сравнению с контролем и наблюдается удовлетворительное усиливающее воздействие по сравнению со сравнительными соединениями.
Пример 63. Приготовили тестируемый раствор следующего состава, вес.4:
Препарат иэ табл.12 1,0
Этанол 48,0
Очищенная вода 48,0
Соединение I (пример 12) 3,0
Активность препарата определяли по методу диффузии клеток так же, как в примере 50, за исключением того, что вместо тестируемого раствора по 20 примеру 50 использовали указанный тестируемый раствор, и количества различных препаратов, проникших через кожный барьер измеряли стандартными способами. Результаты (средние значения 2 - 7 кожных клеток) приведены в табл,12,, Как видно из табл.12, использование соединений I приводит к значительному увеличению проникнове- 30 ния раэлицных препаратов, Пример 64, Приготовили свечи состава, указанного в табл.13, и испытали их в нормальной, контрольной и тестируемой группах, каждая из которых включала 5 мужских особей кроликов весом 2,5 - 3,5. кг, 23 14 соединение примера 12) заметна значительная "ипоглицеминовая активность в крови и, кроме того, не наблюдается никакого ранящего воздействия на слизистую оболочку той части ректума, в которую введена свеца.
Пример 65, Приготовили свечи с антибиотиками состава, приведенного в табл.15, и исследовали их действие в контрольной и тестируемой группах. Каждая группа включала по
5 мужских особей кроликов весом 2,5—
3,5 кг каждый.
Каждый иэ кроликов был лишен пищи в тецение 24 ч перед опытом. Эти два вида свечей вводили в ректум кроликам в количестве 0,3 r свечей/кг соответственно. После этого через ушную вену у кроликов брали кровь и методом жилкостной хроматографии с высоким давлением определяли концентрацию антибиотика в сыворотке.
Результаты представлены в табл,16.
Как видно из табл. 16, соединение по изобретению в зйачйтельной степени способствует абсорбции в ректуме обоих антибиотиков.
Пример 66. Приготовили свечи следующего состава, вес.i
Препарат, представленный в табл.17 1,7
Витепсол Н-15 96,0
Соединение I (пример 12) 3,0 повторили ollblT примера 65, за исключением того, что использовали указанные свечи и в каждой группе было 3 - 4 кролика. Результаты представлены в табл,17, Как видно из табл.17, соединение по изобретению значительно увеличивает ректальную абсорбцию индометацина и 5-Fu.
Пример 67. В качестве одного из тестов на соединениях I на их локальную токсичность был проведен основной тест на раздражение кожи с использованием в качестве объектов кроликов, Более конкретно, на коротI коволосую шкурку спины японских кроликов массой 2,5 - 3,0 кг каждый положили липкий пластырь, предназначенный для испытаний партии, на который по каплям нанесли 100 мл
33-ного испытательного раствора каждого иэ соединений примеров 12, 37, 1 е
1750423 16
57 и 73 в 100 мл полиэтиленгликоля вместо испытательн ельного раствора ис300, и затем плотно прикрепили его пользовали контрольны" ( и раствор тольк спинной шкурке на 24 ч. Реакцию ко полиэтиленгликоль) и была выполраздражения спинной шкурки этих кро- нена еще о 1на процедур
5 ликов оценивали 3 раза, через 24 48 нение I было заменен
7 о заменено сравнительным и 72 ч после снятия пластыря, исполь- соединением чзон в ук 3 „в указанном з4-ном зуя способ, соответствующий методу испытательном растворе
Результаты приведены в табл,18, пл сравнения выполнили описанную 10 в которой общая оценка представлена процедуру за исключением того, что следующим уравнением;
Общая оценка—
Оценка через 24 ч + оценка через 72 ч
Она классифицируется как слабое раздражение (0-2 точки), умеренное раздражение (2 — 6 точки) и серьезное раздражение (6 — 8 точек).
Как видно из табл.18, соединение
I почти не проявляет раздражающее воздействие на кожу, как и контрольный раствор, однако сравнительное соединение дзон проявляет умеренное раздражающее воздействие в течение временного периода по меньшей мере
72 ч.
Из описанного теста можно устано вить, что соединения I оказывают черезвычайно слабое раздражаюц|ее воздействие на кожу. и р и м е р 68. Для рассмотрения вопроса об общей токсичности соединений I провели испытания с использованием крыс для определения, проявят ли эти соединения острую токсичность на крысах при введении перорально или подкожно. Более конкретно, создали группы, каждая из которых состояла из 4 - 5 мужских особей крыс весом 100 — 120 г, этим группам вводили соединения I, причем одна крыса получала 0,5 мл/100 г. В течение одной недели после введения крысы группы наблюдались для определения их общих симптомов, изменения в весе и смертности. Для сравнения описанная процедура повторялась с использованием сравнительного соединения вместо соединений Т. Результаты в виде fg> приведены в табл.19.
Как показано в табл,19, соединения I не вызывают у крыс необычных симптомов и их смерти после перорального или подкожного введения этих соединений.
Из приведенных результатов видно, что -оединения по изобретению полностью безопасны. Соединения I no сравнению с известными оказывают Moll) ное воздействие на проницаемость и абсорбцию лекарств через мембраны живого организма, в частности кожные покровы, а также мембраны прямой кишки, носа, рта, влагалища и тому подобное. Эти воздействия являются эффективными для широкого диапазона лекарств, они усиливают Фармакологические эффекты, Соединения I можно использовать вместе с множеством
1 основ и в различных медицинских формах.
Ф о р м у л а изобретен и я
Способ получения лактамов общей
Формулы
О
Я вЂ” (Сн 2 111 — 5 (СН21 где R — С -С<> -алкил;
3р и=2" 10
40 отличающийся тем, что соединение общей формулы
О (нн (с - г)., где m имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с гидри50 дом натрия в инертном растворителе при кипении реакционной смеси, на образовавшееся натриевое производное общей Формулы
О (й-Na (СН21ЬЧ
3 !8 где р1 и и имеют указанные значения, обрабатывают тиолом общей Формулы кон, где R имеет указанные значения, в присутствии 1,8-диазабицикло(5,4, 0)ундецена-7 при 20 — 60 С в среде растворителя.
175042 где 1п имеет указанные значения, действуют соединением общей Формулы
Rr — (CH <) „-l3r, где л имеет указанные значения, и полученное соединение общ и Форму.лы О,N (cH2)„Bt (.Н2 )!и ица1 б л
Температура колоно. ки, С/мм рт.ст.
ПриСимволы мер, lglð и
) и
-(СН,),-СН, <.СНz)7 CH 3
-(Снг) -СН + — (СН,.)„ -СН, - (сн,), -сн
- (СН,), -СН, — (СН,),-СН, — (Сн ) -Снз — (СН ),-СН
-(Снг4 Снз
-(СН,),-СН, - (CHz)я -СН вЂ” (Сн )+ -СН вЂ” (СН ) -Снз
-(СН ),-СН, — (Сн ) -СН вЂ” (СН,), -СН, - (ГН2) -СН >
- (Сн )8 -СН, - (Сн )9 -Снз
- (СН2)2 -Сн Э
- (СН,),-СН, — (СН)-СН
- (СНa.) y ÑH — (CHz)s -СН !
СН2)7 "НЗ
- (CH2)8-СН
-(СН,),-СНз (С Н,,", ф - С Н
- (Сн,) -СН, - (СН.,),-СН, - (Сн ) < -СН
- (Сн ) -СНя — (СН,),-СН, (CHg)5-СНЭ
-(СН,),-СН, - (СНg)z -СН (cH 2) 3сн Э
-СН,СН
- (Сн )у-СН
- (СН,) -СН
-. (СН,) — СН, 29 3
30 3
31 3
32
33 3
34 3
35 3
36 3
37 3
38 3
39 3
40 3
41 3
42 3
43 3
44 3
45 3
46 3
47 3
48 3
7 1
8 1
9 1
10 1
11 1
12 1
13
14 1
15 1
16 1
17 1
18 1
19
20 1
21 1
22 1
23 3
24 3
25 3
26 3
27 3
28 3
2
?.
3
4
5
6
7
3
3
3 .4
4
4
4
5
5
6
7
8
9
111 — 117/0,5
117 - 122/0,2
130 — !35/0,2 !
42 - 148/0,4 !
22 — 128/0,2
128 - 132/0,2
134 - 139/0,2
125 — 131/0,2
130 — 134/0,2
124 - 129/0,2
129 - 134/0,2
155 — 160/0,5
126 - 131/0,2
129 — 133/0,2
175 - 181/0,5
144 — 150/0,8
130 — 13 4/0;2
140 — 144/0,3
142 — 147/0,2
145 - 151/0,2
122 - 126/0,3
127 — 131/0,5
1 37 - 141/0,3
134, - 139/0,2
145 — 150/0,3
154 — 159/0,3
148 — 152/0,2
133 - 138/0,3
141 - 146/0,5
145 - 149/0,5
144 - 149/0,2
172 - 177/0,2 !
34 - 138/0,5
140 — 144/0,5
143 - 148/0,2
139 — 144/О, 2
146 - 150/0,5
154 - 159/0,5
158 - 164/0,5
177 - !83/0,3
165 - 171/0,6
162 — 167/0,5
20
1750423
Таблица 2
ТестируеМор- coeКоличестАктивность динение подо пытных мышей
П р и м е ч а н и e°.
Количество проникшего за 48 ч кетопрофена в тестируемой группе
Активность
Т а б л и ц а 3
КолицестКоличество накопленного проникшего индометацина, мг/мл
Активностьь
Тестируемое сое" динение во подо пыт через 48 ч через 24 ч ных мышей
0,7 0,1 4,4+0,4 1,0
5,1+0,4 14,2+0,7 3,2
П р и м е ч а н и е.
Акти вност ь—
Контрольное coe" динение (носитель) Соединение примера
Контрольный раствор 2
Соединение по примеру
Количество накопленного проникшего кетопрофена, мкй через 24 ч через 48 ч
15,542,0 42,4+5,9 1,0
64,6+9,3 140,4+0,4 3,3
Количество проникшего за 48 ч кетопрофена в контрольной группе
Количество проникшего индометацина в исследуемой группе за 48 ч, Количество проникшего индометацина в контрольной группе за 48 ч
1750423.21
Таблица 4
Актив- ность
КоличестКоличество накопленноТестируемое соеro проникшего индометацина, мг/мл дин ение подо пытчерез 48 ч через 24 ч ных
М}1шей
5 0,241-0,04 0,4540,06 1,0
Соединение по примеру
5 1,90+0,15 0,29+0,71 18)4.Примечание, Количество проникшего за 48 ч индометацина s исследуемой группе
Активность
Количество проникшего за 48 ч индометацина в контрольной группе
Т а б л и ц а 5
Тестируемое соединение
Содержание пиндолола в сыворотке, мг/мл
Активность
Контроль (носитель) 1,0
16,8+9, 4
Соединение примера
30,0
Азон
Контроль (носитель) 1,0
Соединение примера 12
47,8
1-метил-2пирролидон
21,8 + 16,7
1,9
1-этил-21 пирролидон
2,8
31,64-27,5
Пирролидонкарбоновая кислота
23,8+12,9
2,1
Контроль (носитель) 11,9+4,2
1,0
Контроль (носитель) 583,6+102,7
538,4+63,7
632, 7+ 88, 2
400, 2 81, 6
11,412, 7
545, l+ 89,6
32,0
40,6
23,8
17504 Л
24 1 1ладоляение таблицы 5.
? 3
Соединение примера 2
151,!+99, 9 !
0 <,8+29,5
37
193, 1 23, 7
143, 14104,8
1?, О
Соединение примера 50
78,3+42,7
6,6
Диметил-сульФоксид
12, 0+4,2
97,8Ы2, 7
1,0
8,2
Азон 9
Контроль (носитель) 12,3+0,4
1,0
Соединение примера 29
31
4з
Азон,Контроль (носитель) 34, М22,2
1,0
Соединение примера 4
1084,4+134,2
821, 2+93, 5.
31,5
23,9
Азон
Примечание, Концентрация пиндолола в сыворотке в тестируемой
roynne
Активность
Концентрация пиндолола в сыворотке в контрольной группе
156,0+49,3
182,2+99,8
338,2+52,5
241, 3+147, 1
221, 1+16, 6
199, 1+98, О
183, ?+66, О
285,3+83,3
179,6+42,3
12,7
8,8
16,2
12,7
14,8
27,5
19,6
tS,О
16,2 .
14,9
23,2
14,6
25
1750423
Таблицаб
КоличестНа копленное количестАктивность
ТестируеMQP. coe динение во проникшего пиндолола, мкИ во подо пытчерез 24 ч через 48 ч ных мышей
Контроль (носи- тель) 1,6+0,1 3,7 0,3 1,0
Соединение примера 12
4 50,0+7,0 127,6+4 8 34,5
1-этил2-пирролидон
4 1,3+О,1 2,7+0,2 0,7
Пирролидон-карбокисло4 1,О+0,0 1,9+0,1 0,5 та
Та бли ца 7
Накопленное колиТестируемое соединение
Активность чество проникшего пиндолола, мкг/мл лерез
24 ч через
48 ч
Контроль (носитель) 3394 31 929+25 1, 0
Соединение ITpH мера 12 1212+30 3634+54 3,9
П р и м е ч а н и е.
Количество проникшего за
48 ч пиндолола в тестируемой группе
Активность
Количество проникшего за 48 ч пиндололэ в контрольной группе
Примечание.
Количество проникшего за 48 ч пиндолола в испытываемой группе
Активность
Количество проникшегб за чо ч пиндолола в контрольной группе
f750423
Компонен
Испытываемый
Контрольный раствор Л, Контрольный раствор В ты раствор
Глибенкламид
Этанол
0,6
49,7
0,6
48,2
Очищен- . ная вода
48,2
Соединение (I) (пример
12) 3,0
Группа
СкороСть снижения, 3
-3,6
46,4
Группа с использованием азона
25,0
133 -13
Примеч ание.
; Уровень глюкозы в контрольной группе В или тестируемой группе - уро-. вень глюкозы в нормальной группе 100 .
Уровень глюкозы в контрольной группе А - уровень глюкозы в нормальной группе
Скорость снижения = 1"
50 . 49,7
Содержание глюкозы, мг/дл
Нормальная группа 701 4
Контрольная группа A 154+10
Контрольная группа В 157 7
Тестируемая группа (использование соединения примера 12) 115+4
Га блица 8
Та,блица9
30
1750423
Т а б л и ц а 10
Тестируемое спеНакопленное количество проникшего 5-Ги, мкМ
КоличестАктивность динение во подо пытчерез 48 ч через 24 ч ных мышей
Контроль (носитель) 104+10
206+ 26
1,0
Соединение примера 12 4
465+83 963+22
4,7
1-метил2-пирролидон 4
0,9
83+15
192 20
1-этил2-пирролидон 4 96+15
0,9
178+9
Примечание.
Количество проникшего за 48 ч
5-Fu в тестируемой группе
Активность
Количество проникшего за чь ч
5-Fll в контрольной группе
Таблица11
Накопленное количество проникшего фенола красного, мкМ
КоличестАктивность
Тестируемое соединение подопытчерез 24 ч через 48 ч ных мышей
Контроль (носитель) 8
Соединение примера
Азон
Примеча ние, Количество проникшего за 48 ч фенола красного в тестируемой группе
Количество проникшего за 4о ч
Активность фенола красного в контрольной группе
Соединение примера
12 с
0,0 0,0 0,6+0,2 l,Î
3 24,5>6,0 51,9+9,9 86,5 ф
3 . 15,0+5,3 32,5+1,3 54,3
3 8.4 7,6 14,5+0,7 24,2
1750423
Т а б л и ц а 12
2 1 3!
Тестируемое Активность соединение 5
Препарат
6,2
Нифедипин
3,5
Соединение 4, 5 примера 12
Эритромицин
4,8
3,2
Клотримазол
Триамицинолон
50,3
5,5
5 1, 25-диги 1 . 3
5,4
Хлордиазопоксид
4,8
Никотиновая кислота
JIM,!10K ÈH
10,3
15,3
Зстрадиол
2,0
Тестостерон
2,5
2,4
Скополамин
N-аминобен.25
12,3
3,8
6,3 зокислота
Кетотифен
Клонидин
Таблица13
Содержание компонентов в группах, Компон енты
Нормаль- Контроль- Тестиной ной руемой
100
100
Витепсол
Н-15
100
100
Соединение по примеру
Инсулин (бычий, международная .единица) Продолжен!!е ràáãlèöü! 12
Диазепам
Проста гландин FZ
8-бромоциклический АМФ "
Примечание.
Количество тестируемого препарата, проникшее за 48 ч в тестируемой группе
Активность
Количество тестируемого препарата, пройикшее. за
48 ч в контрольной группе
17;0423
3 >
Таблица14
Таблица15
Изменение уровня глюкозы в крови по отношению к первоначально)лу, мг/мл, через
Свеча
Компоненты, входящие в CET-свеСодержа нис
Содержание
Компоненты, входя! !ие в в ARPCкомпокомпо неннснтов, вес. l свечи
0,5 ч 1 ч 3 ч тов, вес.4!
Нормальная группа
+О
Цефалотин Иа
Ямпициллин 1!а 6,0 !
Витепсол
Н-15 91, О.
Контрольная группа -1
6,0
Витепсол
Н-15
91,0
Соедин ение примера 12
-22
-29
Группа
Азон
3,0
3,0
Таблица16
СЕТ-свечи
АВРС-. свечи
Тестируемое соеСмаке. мкг/мл
Активность! рилакс мкг/мл мкг мин/
/мл
Активность динениеКонтроль (носитель) 1,4+ 1,6+
+О,? 123,0 1,0 + 0,3 150,01,0
Соедин ение при мера 12
20, О+f 7 4+
+ 0,3 774 0 6,3 +0,4 443,0 3,0
П р и м е ч а н и е.
AUC антибиотиков в тестируемой группе
Активность
AUC антибиотиков в контрольной, группе
AUC — площадь под кривой на.хроматограмме.
Таблица17
Препарат Тестируемое сое- Яктивность динение
Индомета- Гоединение при- 2,5 цин мера 12
4,8
5-Ри
Примечание, Л1!С препарата в тестируемой группе
Активность
AUC препарата в контрольной группе
Тестируемая группа (соединение примера 12) -30
Соединение I
20 (примера
12) AUC, MKI мин/
/мл
17504?3
36
Та блица 18
На носимый раствор
Общая оценка
24 ч
48 ч 72 ч
Контрольный раствор 0,4t0,2 0,5+0,3 0,0+0,0 Слабое
Испытательный примеру
066
37) 3,8 1 3!
Табли ца19
Лд о, введенная
Вводимое соединение перорально подкожно
Соединение по примеру 12
)5.>5
Соединение по примеру 37 р5
1-метил-2-пирролидон
1ах <2 2 А<5
1- эт ил-? - и ирролидон
1 х «2 2«с5
Пирролидонкарбонояая кислота 1 = " (2 2 а (5
Рзон раствор (соединение по примеру
12) Испытательн ый раствор (соединение по:
Сравнительный раствор (соединение
Лзон) Средний показатель раздражения
0,3+0,3 0,3+0,3 0,5+0,5 Слабое 0,5+0,5 0,5+0,5 Слабое
3,8+1,7 5,5+1,9 Умеренное
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517705-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517706-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517707-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517708-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517709-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517710-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517711-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517712-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517713-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517714-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517715-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517716-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517717-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517718-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517719-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517720-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517721-s.jpg)
![Способ получения лактамов](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/751/7517722-s.jpg)