Состав для капсулирования биологически активного вещества

 

Сущность: состав для капсулирования биологически активного вещества , включающий аминосодержащий полимер и гидрофобное вещество, в качестве аминосодержащего полимера состав содержит сополимер стирола с 2-винилпиридином, а в качестве гидрофобного , вещества - стеариновую кислоту с т.пл. 66,9 - 69°С и кислотным числом 19 - 199 при следующем соотношении компонентов, %: сополимер стирола с 2-винилпиридином 10,0 - ,0; стеариновая кислота 55,0 - 90,0. 4 табл„

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 5 А 23 К 1/00

Юф

l 110,.

F с и 4iP

„- 4

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV 4

Ф

0с, (лЭ

500 см

500 смз

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

Il0 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

flPH ГКНТ СССР

1 (21) 4203248/15 (22) 03.09.87 (31) 8612412 (32) 04.09.86 . (33) FR (46) 15.07.92, Бюл. Р 26 .i, (71) Рон-Пуленк Санте (FR) .(72) Пьер Ардейон, Пьер Отан, Поль Буррен и Андре Картиллье (FR) . (53) 636.085(088.8) (56) Патент Франции Р 2401620, кл. A 23 K 1/18,. 1979.

1 . Изобретение относится к кормо;, производству.

Цель изобретения - повышение ста. бильности состава при рН, равном или выше 5, и выделении биологически активного вещества при рН меньшем

3,5 при снижении токсичности состава, Пример 1. Ilo методу псевдо- ожиженного .слоя в баке, снабженном системой ВУРСТЕРА, покрывают 350 г метионина, предварительно гранулиЦ . рованного в форме сферических частиц, с содержанием 983, средний диаметр которых составляет 0,5 - 0,63 мм, раствором, имеющим следующий состав:

Стеариновая кислота (t,,ïë. . 68 - 69 С, кйслотное число 194,198) 88 r

5U 1748630 А3

2 (54} COCTAB jaa КАПСУЛИРОВАНИЯ

ЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА (57) Сущность: состав для капсулирования биологически активного вещества, включаюший аминосодержащий, полимер и гидрофобное вещество, в

: качестве аминосодержащего полимера состав содержит сополимер стирола с

2-винилпиридином, а в качестве гидрофобного вещества - стеариновую кис- лоту с т.пл. 66,9 - 69 C и кислотным числом 194 - 199 при следующем соотношении компонентов; Ф: сополимер стирола с 2-винилпиридийом !0,045,0; стеариновая кислота 55,0 " 90,0., 4 табл.

Сополимер 2-винилпиридина-стирола (70 - 80), 22 r

Сополимер 2-1,2-дихлорэтан

Этанол

Антистатик (Лабразол, зарегистрированный товарный знак

САИИЕРО SSE} -:-3 смз

Вязкость сополимера,2-винилпири" дина-стирола (70 - 80) составляет

0,560 (измерена при концентрации

5 г/л в диметилформамиде при 20 С). б

Раствор., поддерживаемый при 27 С, распыляют за 3 ч 40 мин. Получают

392 г покрытых гранул с 733.метионина.

Высаливание метионина определяют, диспергируя 8 г полученных таким пу3 1748630 „ 4 тем гранул в 1 л буферного раствора, ляет 0,5 - 0 63 мм, полученной выше о

v поддерживаемого при 40 С и переме- эмульсиеи. шиваемого магнитной мешалкой. Эмульсию, поддерживаемую при

Высоленное количество метионина 64 С, распыляют за 69 мин, Получают

0 контролируют на отборах проб, опыты

5 .434 г покрытых гранул с содержанием проводят при рН 6 и 2. метионина 783, Результаты сведены в табл.1. Результаты опытов по высаливанию

П р и м в р 2. Работают по при- приведены в табл. ) . меру 1, но осуществляют распыление 10 Пример 7. Работают по присостава за 1 ч 30 мин. Получают 450 r меру 6, но используют эмульсию, гранул с содержанием метионина 71,63, полученную дисперсией при 85 C, раст-

Результаты опытов высаливания вора 88 г стеариновой кислоты и приведены в табл.1. 22 г сополимера 2-винилпиридинаПример 3. Работают по пример стирола (70 - 30) в 80 г метилизо"

15 з

1 но используют состав для покры- бутилкетона в 495 см воды и 4,2

У о тия, содержащий 48,8 r стеариновой . смз 104-ного (по объему) натрия, кислоты и 12 2 г сополимера 2-винил- Эмульсию, поддерживаемую при

Ф о пиридина-стирола (70 - 30), и осу-,66 С, РаспылЯют за 33 мин. ПолУчают ществляют распыление за 1 ч при 47вС.,20 440, г покрытых гранул с содержанием

Получают 400 г гранул с содержанием метионина 77,84. метионина 823. Результаты опытов по высаливанию .

Результаты опытов по высаливанию приведены в табл.). приведены в табл.1. Пример 8. Работают по при"

Пример 4, Работают по. при- меру 6, заменяя 80 г метилизобутил- .: меру 1, но используют состав для кетона 80 г бутилацетата. покрытия, содержащий 40 r стеарино" Эмульсию, поддерживаемую при вой кислоты и 10 г сополимера 2-ви- 63 С, распыляют за 65 мин. Получают о нилпиридина-стирола (70 - 30), и осу- 436 г покрытых гранул с содержанием щестяляют распыление за 45 мин при, метионина 793.

45вС. Получают 381 г гранул с cîäeÐ" Результаты опытов по высаливанию жанием метионина 864. приведены в табл.1.

Результаты опытов по высаливанию приведены в табл.1. Пример 9 . Работают по приПример 5. Работают по при- . меру 1, но заменяют метионин 350 r меру 1, но заменяют 1,2-дихлорэтан 35 хлоргидратом лизина, предварительно хлористым метиленом., гранулированного в форме сферических

Раствор, поддерживаемый при 30 С, частиц, средний диаметр которых сос-,, распыляют за 44 мин ° Получают 448 г тавляет 0,63 - 0 ° 80 мм и титр 823, гранул с содержанием метионина 76,8Ж, . Время расйыления 3 ч 30 мин при 27Результаты опытов по высаливанию 46. 30 С. Получают 450 r гранул, содерприведены в табл.1. . жащих 60,0Ж хлоргидрата лизина.

Пример 6. Растворяют 88 r Результаты опытов по вйсаливанию стеариновой кислоты (т.пл. 66,9 С, приведены в табл. о б кислотное число 199) и 22 r сополиме". ll р и м е р 10., Работают по прира 2-винилпиридина-стирола (70 " 30) 45 меру 9, но используют состав для в 80 r метилизобутилкетона. : покрытия, содержащий 93,5 г стеари" о

Нагревают этот раствор до 85 С новой кислоты и ?6,5 г сополимера и добавляют за 8 мин к раствору, пе- 2-винилпиридина-стирала (70 - 30), ремешанному при помощи турбины типа и осуществляют распыление за 3 ч

Политрона 990 смз воды и 4,2 смз 103-I Я 16 мин при 28 " 30 С. Получают 380 r ного натрия (по объему). Получают гранул с содержанием хлоргидрата лиэмульсию, жидкую и однородную при зина 57 63. температуре, выше или равной 54 С, Результаты опытов по высаливанию

По методу псевдоожиженного слоя в баке, снабженном системой ВУРС ГЕРА, у даны в та л покрывают 350 г метионина, предва- " р N м е р 11. Работают по прирительно гранулированного в форме меру 9, но используют состав для сферических частиц, с содержанием покрытия1 содержащий 99 г стеарино98ь средний диаметр которых состав-. вой кислоты и 11 г сополимера 2-винилВ

S пиридина-стирола (70 - 30) и осу ществляют распыление за 3 ч 15 мин при 29 - 35 С. Получают 445 r гранул с содержанием 60,23 хлоргидрата лизина.

Результаты опытов по высаливанию даны в табл,2, Пример 12. Работают по примеру 9, но используют состав для покрытия, содержащий 77 r стеариновой кислоты и 33 r сополимера 2-винилпиридина-стирола (70 - 30), и осуществляат распыление эа 1 ч

50 мин при 32 - 40 С. Получают 460 г гранул с содержанием хлоргидрата лизина 58,М.

Результаты опытов по высаливанию даны в табл.z, П р и и е р 13. Работают по примеру 9, но используют сбстав для покрытия, содержащий 60,5 г стеариновой кислоты и 49,5 r сополимера

2-винилпиридина-стирола (70 - 30), и осуществляют распыление за 2 ч

10 мин при 39 - 41 С. Получают 460 r гранул с содержанием хлоргидрата лизина 59,83.

Результаты опытов по высаливанию приведены в табл.2.

Пример 14 ° Работают по примеру 9, но осуществляют распыление эа 1 ч 30 мин при 37 - 39 С. Получают 455 г гранул с содержанием хлоргидрата лизина 614.

Результаты опытов по высаливанию приведены в табл.2.

Пример 15. Работают по прииеру 9, но используют раствор аоста" ва для покрытия в чистом тетрагидрофуране и осуществляют распыление за 2 ч при 20 С, Получают 457 r гранул с содержа" нием хлоргидрата лизина 60,7ь.

Результаты опытов по высаливанию приведены в табл.3.

П р и и е р 16. Работают по прииеру 9, но используют раствор состава для покрытия в смеси этанолатетрагидрофурана 1 - 1 (по объему) и осуществляют распыление за 1 ч

40 мин при 20 С. Получают 457 г гранул с содержанием хлоргидрата лизина б23, Результаты опытов по высаливанию приведены в табл.2.

Пример 17. Работают по примеру 9, но используют раствор состава для покрытия в смеси этанола1748630 ацетона 1 - 1 (по объему) и осуществ-. ляют распыление за 3 ч 30 иин при

40ОС. Получают 455 г гранул с содер жанием хлоргидрата лизина 59,2 .

5 Результаты опытов по высаливанию приведены в табл.2, Пример 18. Работают по примеру 9, но используют состав для покрытия, не содержащий антистатика.

Раствор, поддерживаемый при о

35 С, распыляют за 1 ч 40 мин. Получают 456 г покрытых гранул с со-. держанием хлоргидрата лизина 603, -Результаты опытов по высаливанию приведены в табл.2.

Пример 19. Работают по примеру 9, но используют раствор для покрытия, в котором 1,2-дихлорэтан заменен таким же количеством хлорис-. того метилена.

Раствор, поддерживаемый при 35 С, распыляют за 42 мин. Получают 455 г гранул с покрытием с содержанием

594 хлоргидрата лизина.Результаты опытов по высаливанию приведены в.табл.2.

Пример 20. Используют эмуль30 сию, полученную по примеру 6, для покрытия 350 r хлоргидрата лизина, предварительно гранулированного в форме сферических частиц, средний диаметр которых составляет 0,63

З 0,80 мм с титром 823 °

Эмульсию, поддерживаемую при 65 С, распыляют за 64 мин, Получают 451 г покрытых гранул с содержаниеи хлоргидрата лизина 573. щ Результы опытов по высаливанию приведены в табл.2, ЭффективностЬ в живом организме предлагаемых составов для покрытия

4, может быть показана в следующем тесте.

Образцы покрытых гранул (приблизительно 0,5 г) вводят в пакеты,из р нейлона, ииеющие сетку 300 300 мкм.

Пакеты помещают на ч8 ч в рубец фис- тулозных овец. Затеи пакеты извлекают и промывают. Один продукт используют для 3 или 4 овец. Количество -активного вещества,, имеющегося в пакетах, определяют соответствующим методом.

Полученные результаты приведены в табл.3.

630 8

После 48 ч стойкость в рубце составляют 96,0 f 3,2Ф для покрытых гранул и 3,0 4 2,23 - для исходных гранул.

«t»»»»»»»»»» f

Процент метионина, высоленного при рН 6, после

Пример

Количество метионина, »»»»»»»»»«

6ч .24ч

1 729

2 . 71

3 . 32,0

4 86,0

5 76,8

6 78,0

7 77,8

8 79,0

82,0

8h,0

99,0

100

2)9

3,2

8 3

14

3,0

2,4

3,0

5,2

34,0

89,0

99,0

100

1 3

1,5

3,9

5,6

1,2

1,5

1)7

2.,4

100 100

100

1748 rl p и м е р 23. llo методу "ВР вУcoating" покрывают 350 г гранул, содержащих ацетат витамина А, диаметр которых составляет 0,5 - 0,8 мм и имеет следующий состав, мас.3:

Ацетат витамина А 32,2

Желатина 40,9

Лактоза 9),2

Гликемия 6,6 ЬО

Стабилизаторы 11,1 раствором, для покрытия, имеющим следующий состав:

Стеариновая кислота .114,8 г

Сополимер 2-винилпири- 15 дина-стирола (70 - 30)- 28,7 r

Этанол 650.смз

1,2-дихлорэтан 650 смз

Раствор, поддерживаемый при 36 С) распыляют из расчета 10 cM3/ìèí, 20

Получают покрытые гранулы, в которых выращенный титр витамина А составляет 618000 uJ/r, исходные гранулы имеют титр 845000 uJ/r.

Высаливание в пробирке определяют 25 при 37зС в искусственной желудочной среде при рН 1,2 в присутствии пепсина (по ББР ХХ).

После 2 ч процентное содержание высоленного активного вещества сос" тавляет 933 для гранул с покрытием и 863 - для исходных гранул.

В табл.4 указано количество компонентов в композиции, соответствующее примерам. формула изобретения

Состав для капсулирования биологически активного вещества, включаю- щий аминосодержащий полимер и гидрофобное вещество, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью повышения стабильности состава при рН 5 и выде." ления биологически активного вещест" ва пои рН с 3,5 при снижении токсич-. ности состава, в качестве аминосодержащего полимера состав, содержит сополимер стирола с 2-винилпиридином, а в качестве гидрофобного вещества - стеариновую кислоту с точкой плавления 66,9 - 69 С и кислотны) числом 194 - Ь 99 при следующем соотношении компонентов, Ф: сополимер, стирола с 2-винилпиридином 10,045,0; стеариновая кислота с точкой плавления 66,9 - 69 С и кислотным числом 194 - 199 55,0 - 90.0

TcI6fIHца1

»»»»»»

)Ьроцент метионина, высоленного при рН 2, после

»»» »»О»» »

15 мин 30 мин 60 мин

1748630

Табли ца 2 е е юю ю»е

Процент хлоргидрата лизина, высоленного при рН 2, после

Процент хлоргидрата лизина; высоленного при рН 6, после

Количество хлоргидрата лизина, Пример

60 мин

6ч 24ч е

15 мин 30 мин ее».

98

97,0

100 гоо

»ее» ее»«е» «Е

Таблица 3

I При мер

° ее« юв@йв»

»ее е««в ° е » ю ю ею е

Активное вевещество

Отношение стеариновой кис-, лоты/сополимера

Процент активного вещества,. извлеченного после 48 ч юююеюююеюееюе ею

1 А Иетионин 80/20 5

В . 0

С . О

5 В Хлоргид- 80/20

Х рат лиК зина

1 . 10 И Хлоргид- 85/15 (М рат лиО зина ! Г ее»»ею»в»в»ее е

11

О

О е юю юв

9 60,0

10 57,6

i1 60,2 . ;12 . 58,4

:,13 59,8

14 61,0

15 60,7

16 62,о

17 59,2

18 60,0

19 59,0

20 57 0 е

6,0

5,0

2.3, 0

6,5

9,3

6,0

13,7

8,0

13,3

2,4

6,6

5,8

15,6

13,0

37,0

14,0

16,6

11,5

28,3

17,0

23,4

6,1

18,4

9,5

98

97,0

100 !

00 ею

99

108

100

Та блица 4 и е «е « е ii

Покрывающая ком позиция в грайу -. лах, мас. ь

Содержание

Гидро обное вещество, мас.4

Содержание

ПпиHP. P кислосопо« лимера

2-виты, мас.3 нилпиридинстирола,. мас.3

«ее«ее«еее>

3

5

7

9

10.

80

80

80 20

80 20

85 15

10 38

20, 73

80!

«М

> Метионин

« Лизин .". Ацетат витамина А.

- Составитель Г,Иазаева

Техред M.Moðãåíòàë Корректор Э.Иончакова

Редактор M.ÈåòðîBà

«Йе ,За куя 2513

ВНИИПИ Государственного

113035, la e е Ф е е

Тираж Подписное комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

Москва, Ж-ÇS, Раушская наб., д . 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Стеариновая кислота

T,ïë. 6869дС

68 - 69оС

68 - 69 С

68 - 69ОС

68 - 69оС

66,9 С

66,9 С

66,9 С

68 - 69 С

68 - 69ОС

11 Стеариновая. кислота Т.пл.

6R - 69 С

12 68 - 69 С

13 68-.69 С

14 68 - 69оС

15 68 - 69 С

16 68 - 69 С

17 68 - 69 C

18 68 - 69 С

19 68 -. 69 С

20 68 - 69 С

21 56 С

22 (сравн ) Т.пл. 56 С

Т.пл. ".68"9 С

80.

1 (27- .

28 4

18

14 1

23,2" 22

22 2

21

40+ „- ;

42,4

39,9

41,6».:::

40,2. "

39

39»

38"

40,8

40+ ю.

41+%

43

40»Ф