Способ получения правовращающих производных оксиизоиндолинила или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности правовращающих производных оксиизоиндолина общей формулы I CH CH-CH CH-C C-CH-NX-C 0, где X C€H4--napa chr-C(0)-0-R,; ,С4-алкил; или С - С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих обезболивающей и противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине Цель изббретения - повышение выхода целевого продукта Синтез ведут реакцией офталевого ангидрида с правовращающим амином общей ф-лы II H -N-CgH-napa- chr-C(0)-OR, с последующим восстановлением полученного продукта и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Если в соединении , то его эТерифицируют. При использовании соединения II в виде рацемата ведут предварительное оптическое разделение на оптические изомеры с отделением почти 100%-ного-количества jj-J изомера амина, который при необходимости рацемизируют,, Эти условия позволяют получать с высоким выходом нужный правовращающий изомер целевого продукта. Ё XJ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (!9) (! I) (51)5 С 07 В 209/46

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1„

M i Сн-COORl о

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР t (21) 43552 76/04 (22) 09.03.88 (31) 8705601 (32) 10.03.87 (33) IT (46) 30.04.92. Бюл. М - 16 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.р.л. (IT) (72) Джованни Карниель, Фабрицио Орви, Джорджио Черони, Бруно Миорини и

Пьерлуиджи Гриджи (IT) (53) 547.759.4.07(088.8) (56) Патент ФРГ N - 2258088, кл.12р, 2, 1974.

Патент Англии N - 1344663, кл. С 2 С, 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУ 1ЕНИЯ ПРАВОВРАЩАЮШЯХ

ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИИЗОИНДОЛИНИЛА ИЛИ ИХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности правовращающих производных оксиизоиндолина общей формулы I

СН=СН-СН=СН-С=С-СН-NX-С=О где Х =

С6Н4-пара-СНВ.-С (О) -О-R(3 R=((-С -алкил;

Изобретение относится к новому способу получения правовращающих производных оксиизоиндолинила общей формулы (Х) 2

R=H или С - С -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, облада ощих обезболивающей и противовоспалительной активностью, что может быть использбвано в медицине. Цель изЬбретения - повышение выхода целевого продукта. Синтез ведут реакцией офталевого ангидрида с правовращающим амином общей ф-лы II H -N-С6Н-параCHR-С(О)-ОК(, с последующим восстановлением полученного продукта и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Если в соединении R(=Н, то его этерифицируют. При использовании соединения ф-лы II s виде рацемата ведут предварительное оптическое -разделение на оптические изомеры с отдейением почти 100%-ного количества 1-1 изомера амина, который при необходимости рацемизируют. Эти условия позволяют получать с высоким выходом нужный правовращающий изомер целевого продукта.

1 где R — С(-алкил;

R — водород или С(. -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих обезболивающей и противовоспалительной активностью, а также высокой активностью подавления агрегации тромбоцитов, Цель изобретения — повышение вьл о-. да целевого продукта.

i 731046

Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формулы (11) где К и К имеют вышеуказанные зна-, 3. чения; в виде рацемата на первой стадии подвергают оптическому разделению, что позволяет почти количественно выцелить нежелательный левовращающий изомер.

Пример 1. Смесь (4-) 2-(4аминофенил)пропионовой кислоты (4,34 г) и Ь (+) винной кислоты (3,94 г) в деионизированной воде (26,04 г) нагревают в течение 10 мин о при перемешивании при 80 С ° После полного растворения твердого.материала раствор оставляют до остывания до комнатной температуры при перемешива :нии в течение 24 ч, Температуру до ! о . водят до 20 С, выпавшую в осадок ле,вовращающуюся тартратную соль (А) от.деляют центрифугированием и отставляют в сторону для выделения путем рацемирования. Раствор, содержащий правовращающуюся соль тартрата, концентрируют под вакуумом при 40 - 45 С.

После доведения до температуры 30—

32 С через 10 мин добавляют гидроокись натрия 35 Be (1,04 г). Смесь перемейивают при 30 С в течение 30 мин и центрифугируют для того, чтобы собрать осадок, который промывают холодной водой и сушат с получением (+) 2-(4-аминофенил)пропионовой кислоты (1,36 r)y т.mz. 172 174 С, (elf + 73,4 (С =

O 1% Есав).

Маточные воды после центрифугироФ вания и промывания правовращающейся кислоты соединяют с левовращающейся солью тартрата (А) и водой (13 г). К смеси добавляют гашеную известь (3,8 г) и суспензию нагревают до 50ОС и держат при этой температуре в Течение 4,5 ч. Горячую суспенэию центрифугируют с целью исключения выпавшего в осадок тертрата кальция, который промывают водой при комнатной температуре. Маточные воды после центрифуги рования и промывки соединяют и добавляют гидроокись натрия 35 Be (10,1 r).

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и после исключения некоторого количества воды (24 r) путем т.пл. 146 - 148 С.

Пример 2. Фталиевый ангидрид (3,56 r) и (+) 2-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (3,78 r) добавляют по порядку к ледяной уксусной кислоте (17 г) при перемешивании. После нагревания с обратным холодильником в течение 8 ч при 118 С при перемео шивании реакционную смесь оставляют до достижения медленно комнатной температуры и затем перемешивают еще

2 ч при 20 С. Суспензию центрифугируют и твердое вещество тщательно о промывают водой и сушат при 70 С под вакуумом с получением (+) 2- 4-(1 3диоксо-2-изоиндолинил)фенил пропионовой кислоты (5,84 r), т.пл. 234236 С, Ы + 68 (С = 1, ДМФ).

Пример 3. При перемешивании и в атмосфере азота добавляют по порядку 85 порошка цинка (3,25 г) и (+) 15

ЗО 2-(4-(1-3-диоксо 2-иэонндолинил)фенил)пропионовую кислоту (2,5 r) к 99 муравьиной кислоте (37,5 г). Через

8 ч кипения с обратным холодильником о реакционную смесь охлаждают до 60 С и муравьиную кислоту удаляют перегонкой. Остаток захватывают серией смесью, полученный из воды (25 г) и 96 ной серной кислоты (5 6 г), и получен- ную суспензию нагревают при 50 С в течение 30 мин при перемешивании в атмосфере азота. После охлаждения смесь центрифугируют, твердое вещество неоднократно промывают водой, суспендируют в деионизированной воде (30 г) и растворяют обработкой гидро4S оксиью натрия 35 Be при перемешивании до рН 12.

После нагревания до 50 С добавляют . 20% (m„) S (1 мл) и осадок фильтруют под вакуумом.,К отфильтрованному раствору добавляют при перемешивании 99 .муравьиную кислоту до рН 3,5 - 4. Нолученную суспензию центрифугируют, твердое вещество неоднократно промывают деионизированной водой и сушат перегонки ее поддерживают при тем*ературе дефлегмации в течение 22 ч..

После охлаждения при температуре

5 0 С и f5 С добавляют 32 -ный водный .раствор соляной кислоты с получением рН,.равной 4,3.

Суспензию доводят до 15 - 20 С и о центрифугируют. Твердый материал про

10 мывают водой и сушат с получением

2,52 г выделенной рацемической (+) ,2-(4-аминофенил)пропионовой кислоты, 5 731046 6 под вакуумом при 70 С с получением уксуснои кислоте (140 мл) нагревают

2 ° 2 г сырого продукта, который после с обратным холодильником в течение перекристаллизации из 95Х-ного эта- 8 ч, затем охлаждают при примерно иола дает чистую (+) 2-(4-(1-окСо-25

20 С. Полученный осадок фильтруют

Ф изоиндолинил)фенил пропионовую кисло- промывают водой (100 мл) и сушат r«A ту (2 r), T.пл. 207 — 208ОC, (oft + вакУУмом пРи 50 С с полУчением (+)

77,41 (С = 1, ДИФ). 2-14-(1 3-диоксо" 2-иэоиндолинил)феПример 4. Суспензию (f) 2- нил)масляной кислоты (13,4 г), т.пл. о 20 (4-аминофенил)масляной кислоты (.100 г) 10 234 237 С И ю и Ь (+) винной кислоты (83,7 r) наг9е- ДИФ) ° вают с обратным холодильником в без- Пример 6. Смесь о-фталевого водном этаноле (2000 мл) до полного ангидрида (17,9 г), 35Х гидроокиси растворения и полученную соль кристал- натрия (15 г) и соль тартрата (+) 2лиэуют в течение дня при комнатной 15 (4-аминофенил)масляной кислоты температуре. Осадок фильтруют и мйо- (12,7 г), нагревают с обратным хогократно кристаллизуют из безводного лодильником в течение 6 ч и затем этанола. охлаждают при 50 С.

Полученную соль сушат под вакуумом Полученный осадок фильтруют, пропри 50 С с получением 70 г правоведа- 20 мывают водой при 50 С (100 мл) и су» щающейся соли тартрата, Pgj + 57 шат под вакуумом при 50 С с получе(С 1, ДИФ). Для выделения оптичес- нием (+) 2- 4-(I 3-диоксо- 2-изоиндоки активной кислоты соль суспендируют линил)фенил)масляной кислоты (10 г), .в воде и затем добавляют гидроокись т.пл. 234 237 С,_#_ + 7,1 (С = натрия до тех пор, пока рН не будет 25: 1Х, ДИФ). равна Ф 4 — 5. Полученную суспензию Пример 7. Смесь (+) 2-14-(1фильтруют и твердое вещество промывают оксо-2-изоиндолинил)фенил1масляной водой и сушат под вакуумом при 60 С с кислоты (18 г), этанола (20 мл) и получением (+) 2-(4-аминофенил)масля- серной кислоты (1 мл) химически взаиной кислоты, (35 r), т.пл. 157 - 3О модействует в течение 4 ч при комнат158 С, Pe(g + 75 (C = 0,1, MeoH). ной температуре. Затем смесь вь.париВсе маточные растворы после пер вается досуха и остаточный продукт воначальной фильтрации и перекристал- выпаривания растворяется в хлорофорлизации соли тартрата собирают и пе- ме (200 мп). Осуществляется экстракрегоняют досуха под вакуумом. Полу- ция бикарбонатом натрия и органичесченный твердый остаток растворяют в кая фаза промывается водой и выпа1 иводе (600 мл, 5 объемов) и добавляют вается досуха, в результате получаетгидроокись кальция (40 г). Суспензию ся сложный этиловый эфир (+) 2(4-(1о нагревают при перемешивании при 50 С. оксо-2-изоиндолинил/фенил1 масляной

Через 5 ч выпавший в осадок тартрат кислоты (13 г), с т.пл. 124,5— кальция фильтруют и выделяют L (+), 125,5 C. винную кислоту путем подкисления и . возвращают обратно в цикл. Отфильтро- Пример 8 Соеди е (+) ванный водный раствор обрабатывают

35Х-ной гидроокиоью натрия (200 r) ° 5 пионовая кислота (11 r) суспензирует45 упаривают при нормальном давлении до . ся в разбавленном растворе 35 NaOH . половины от первоначального объема и (4,37 r) в воде (85 мл) и смесь перезатем нагревают с обратным холодиль- мешивается при 22 С в течение 1,5 ч. ником Суспензия фильтруется, и фильтрат выЧерез 24 ч раствор подкисляют и 5О паривается в вакууме до полного удаосадок собирают. фильтрацией, промывают ления воды. Остаточный продукт выпариводой и сушат под вакуумом при 60 С с - вания растворяется B этаноле. О уполучением 50 г выделенной рацеми ществляется нагрев до 50 С до получеческой (+) 2-(4-аминофенил)масляной ния полного раствора., Затем раствор о -1 о © кислоты, т.пп. 143 — 144 С,(0(g > 0 . медленно охлаждается go 20 С, фильт(С = 0,1Х ° МеОН).

55 руется и осадок от фильтрации проыII р и м е р 5. Смесь фталевого ан- вается этанолом и высушивается и

Э гидрида (8,5 г) и (+) 2-(4-аминофе- результате получается натриевая соль нил)масляной кислоты (9 r) в ледяной (+): 2-(4-(1-оксо- 2-изоиндолинил)феФ

7 нилДпропионовой кислоты (11 5 r}, с т.пл. 314 - 315 С.

1 731046 м сн-соотг, R формула изобретения.

Способ получения правовращающих производных оксиизоиндолинила общей формулы (I) СН-COOR1

О R

Составитель И.Бочарова

Техред М.MopreHTall Корректор Л Бескид

Редактор А,Долинич

Закай 1519 Тираж Подписное

ВНИКПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101

L. где Е - С;С. -aJIKH<

R - водород или С< С4 или йх фармацевтически приемпемых

:солей, взаимодействием соединения 66щей формулы (ХХ)

И2Ж / СН COOR1

R где К и К имеют указанные значения, с о-фталевым ангидридом с последующим восстановлением полученного при этом соединения общей формулы {ХХХ) с использованием стадии разделения ра10 цемата на оптические изомеры, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, соединения с общей формулы (ХХ) в виде рацемата предварительно подвергают разделению на оптические изомеры и взаимодействие о-фталевого ангидрида проводят с правовращающим изомером соединения общей формулы (II) с последующим восстановлением оптически ак20 тивного соединения общей формулы (ХХХ) и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, или, когда R< - воДород, соединение общей формулы Х этери-i

35 фицируют, а левовращающий изомер соединения общей формулы II, в случае необходимости рацемизируют.