Способ получения п-диоксанона

 

Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения n-диоксанона-мономера для синтеза биодеструктируемых нитей повышенной эластичности , применяемых в общей и микрохирургии. Цель изобретения - повышение выхода и чистоты целевого продукта при упрощении процесса, Последний ведут реакцией этиленгликоля с NaOH или NaaCOs при 100-110°С с последующей обработкой Na-солью монохлоруксусной кислоты, взятой в эквимолярном соотношении с полученным моногликолятом натрия, циклизацией в присутствии МдСОз, взятого в количестве 0,1-0.2 мас,% и предварительно нагретого в вакууме при 100-120°С. Затем проводят перегонку продукта при 210- 214°С с выделением целевого продукта, которци очищают в две стадии; а) перегонкой с предварительно нагретым в вакууме при 100-120°С в течение 1-2 ч МдСОз, взятым о молярном соотношении с примесью (1- 0,05) 1, б) обработкой полученного продукта гидридом кальция, взятым в молярном соотношении с примесью (0,4-1):1, с дальнейшей перегонкой в вакууме. Эти условия повышают выход сырца до 75% и чистоту целевого продукта до 99,99% после очистки (общий выход в расчете на NaOH до 73%), против выхода сырца в известном случае

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)з С 07 0 319/12

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4719375/04 (22) 13.07,89 (46) 23.12.91, Бюл. ¹ 47 (72) Б.Г.Беленькая, Д.К.Поляков, В.Н.Филатова, В, И. Сахарова, А.А.Адамов, О. В, Гоглева и Р.Г.Нестерова (53) 547.474,07 (088.8)

1 (56) Патент США N 4052988, кл, 128 — 335.5, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ и-ДИОКСАНОНА (57) Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения и-диоксанона-мономера для синтеза биодеструктируемых нитей повышенной эластичности, применяемых в общей и микрохирургии. Цель изобретения - повышение выхода и чистоты целевого продукта при упрощении процесса, Последний ведут реакцией этиленгликоля с NaOH или йа2СОз при 100 — 110 С с последующей обработкой

Na-солью монохлоруксусной кислоты, взяИзобретение относится к органической химии, в частности к усовершенствованному способу получения и-диоксанона — мономера для синтетических биодеструктируемых нитей повышенной эластичности, применяющихся в виде монофиламентов в общей и микрохирургии, Целью изобретения является повышение выхода и чистоты целевого продукта, а также упрощение процесса.

Синтез и-диоксанона по предлагаемому способу осуществляют следующим образом..

В реактор с мешалкой загружают этиленгликоль (без предварительной очистки) и

„„SU „„1700001 А1 той в эквимолярном соотношении с полученным моногликолятом натрия, циклизацией в присутствии М9СОз, взятого в количестве 0,1-0,2 мас,%, и предварительно нагретого в вакууме при 100 — 120 С. Затем проводят перегонку продукта при 210214"С с выделением целевого продукта, которьф очищают в две стадии; а) перегонкой с предварительно нагретым в вакууме при

100-120 С в течение 1-2 ч М9СОз, взятым в молярном соотношении с примесью (10,05):1, б) обработкой полученного продукта гидридом кальция, взятым в молярном соотношении с примесью (0,4 — 1):1, с дальнейшей перегонкой в вакууме. Эти условия повышают выход сырца до 75% и чистоту целевого продукта до 99,99% после очистки (общий выход в расчете íà NaOH до 73%), против выхода сырца в известном случае (65%) и содержании основного продукта после двух перекристаллизаций (99,2 ) при общем выходе 29%, вводят постепенно отдельными порциями

C)

NaOH или NazCOg при большом избытке этиленгликоля, Реакция протекает при 100—

110 С со 100%-ным выходом без образования побочных продуктов, К реакционной смеси добавляют натри- .; евую соль монохлоруксусной кислоты из расчета 1 моль соли на 1 моль загруженного

NaOH или Ма2СОз. Избыток этиленгликоля отгоняют в вакууме, полученный в кубе остаток — смесь солей, промывают ацетоном, сушат в вакууме и обрабатывают соляной кислотой для получения свободной оксикислоты (моногликолятоксиуксусной), которую затем выделяют. Все операции по выделе1700001 нию солей и получению оксикислоты проводят по известному способу.

Циклизацию оксикислаты в и-диоксанан проводят в присутствии 0,1-0,2 мол.% (0,07-0,14 мас,%) в расчете на загруженную кислоту карбоната магния, который предварительно прагревают в вакууме при 100 С в течение 1-2 ч,.При отсутствии предварительной обработки или использовании

МаСОз в количестве, меньшем 0,1 мас.% (0,07 мас.%) содержание целевого продукта в манамере-сырце снижается до 50-70%, а содержание в реакционной смеси более

0,2 мол.% (0,14 мас.%) понижает выход мо,,номера-сырца до 40-45%.

Циклизацию аксикислоты в и-диаксанон проводят при атмосферном давлении и

t = 300 С. и-Диоксанон отгоняют при 210214ОС и анализиру ат методом ГЖХ. В расчете на загруженный КаОН или Ка2СОз выход составляет 70-75%, 1 оно ер-сырец содержит 90-92% целевого продукта и 810% аксикислоты, Очистку и-диоксанона по и редлагаемому способу проводят в две стадии.

На первой стадии полученный из синте, за и-диаксанон-сырец с содержанием окси кислоты 8 — 10 мас.% перегоняют в и рису ствии Mg СОз. предварительно прогретого в вакууме до 100 С в течение 1 — 2 ч, при малярном соотношении МдСОз: оксикислота, равном (1 — 0,05);1, атмосферном давлении и температуре 280 — 300 С.По данным ГЖХ в манамере содержится -1,5-?% аксикислоты.

На второй стадии маномер после первой стадии с содержанием оксикислоты 1,5—

2% обрабатывают гидридам кальция в малярном соотношении СаН2:оксикислота, равном (0,5-1):1, выдерживают в вакууме в течение нескольких часов (предпочтительно

1,5 — 2 ч) при 100 С и перегоняют в вакууме при 70 — 130ОC. Поданным ГЖХ содержание кислоты с 0,01.

Гидрид кальция добавляют в виде гранул размером около 10 х 10 мм или порошка.

Использование СаН в малярном соотношении, меньшем 0,5:1, неэффективно, а более 1:1 вызывает полимеризацию и-диоксанона и снижает выход целевого продукта, Выход мономера иэ расчета на маномер-сырец 80 — 90%, Пример 1. В реактор с мешалкой загружают 2000 мл (35,4 моль) этиленгликоля, добавляют постепенно, отдельными порциями 244 r (6,1 моль) гранулированного едкого натра и проводят взаимодействие при интенсивном перемешивании при

100 С до полного растворения загруженной щелочи, К полученному раствору добавляют эквимальное количество натриевой соли мо.нохлоруксусной кислоты 711 r (6,1 моль).

Для выделения смеси солей (натриевой соли оксиэтооксиуксусной кислоты и хларида на5 трия), полученных по описанной реакции, этиленгликоль отгоняют в вакууме (остаточное давление 10 — 20 мм рт,ст., t = 80 — 150 С), Осадок — смесь солей — отмывают от этиленгликаля ацетоном и сушат в вакууме или на

10 воздухе при нагревании. Высушенную смесь солей обрабатывают 186 мл 34%-ного раствора соляной кислоты (5,8 моль), эквимолярным к загруженной соли оксикислаты, Жидкую оксикислоту, содержащую в виде

15 взвеси хлорид натрия, обрабатывают этиловым спиртом и отделяют осадок NaCI фильтрованием. Выход аксикислоты рассчитывают по выходу хлорида натрия, предварительна высушенного при нагрева20 нии или в вакууме. Смесь оксикислоты и спирта, содержащую 696 г оксикислоты (5,8 моль), загружают в реактор с мешалкой, добавляют. 0,98 г карбоната магния (0,2 мал.%), предварительна прогретого в

25 вакууме при 100 С в течение 1 ч. Смесь нагревают до 120ОС, отгоняют этанол, который используют повторно, температуру повышают до 280 С и отгоняют при 210 — 214 C и-диоксанон в виде сиропаобразной бес30 цветной жидкости. Получено и-диаксанонасырца 514,4 г. По данным ГЖХ (полисорб) ан содержит 92% целевого продукта или

473,3 г (4,6 моль) п-диоксанона, чта составляет выход по загруженной Na0H 75%.

35 Пример 2. Проводят аналогично примеру 1, но в реактор с, мешалкой к

2000 мл (2216 г; 35,4 моль) этиленгликаля (ч) добавляют постепенно, отдельными порциями 133 r карбоната натрия (1,24 моль) и

40 проводят взаимодействие при нагревании до 120 С да полного растворения карбоната. Выход монамера-сырца 70% при содержании целевого продукта 88%, Пример 3. Очистку маномера-сырца проводят в две стадии.

К 514,4 r мономера-сырца, полученного по примеру 1, содержащего 92% целевого продукта и 8% оксикислоты, добавляют

2,02 r (0,07;1 моль/моль) карбаната магния и перегоняют при атмосферном давлении при 300ОС. Получают 473,2 г мономера-сырца, Выход 92%.

По данным ГЖХ полученный мономер содержит 98,7% целевого продукта и 1,3 оксикислоты.

К 473,2 r мономера, содержащего 98,7% целевого продукта и 1,3% оксикислоты (0,051 моль), добавляют 1,51 г гидрида кальция из. расчета СаН2;оксикислота = 0,7:1

1700001

40

4-»

55 (моль) и перегоняют в вакууме (10-20 MM рт.ст,) при 80 — 120 С, Получают 454,3 г п-диоксанона, содержащего по данным ГЖХ < 0,01% примеси (оксикислоты) или 99,99% целевого продук- 5 та, Выход 96%, После синтеза по примеру 1 и очистки по примеру 3 из 244 г (6 1 моль) гранулированного едкого натра получают 454,3 г и-диоксанона, содержащего 99,99% целевого 10 продукта (454,25 г; 4,45 моль).

Общий выход и-диоксанона в расчете на загруженный NaOH (6,1 моль) составляет

73%, При синтезе мономера-сырца по приме- 15 ру 2 из 1 моль NazCOo образуется 2 моль п-диоксанона.

По примеру 2 из 133 г карбоната натрия (1,25 моль) получают 178,5 г мономера-сырца. Выход 70% при содержании целевого 20 продукта 88 .

Полученный мономер-сырец очищают по примеру 3, после первой стадии получая

164 r мономера-сырца. Выход 92 при содержании целевого продукта 98,7%, После 25 второй стадии получают 157,4 r и-диоксанона, содержащего 99,99% целевого продукта (1,54 моль). Выход 96 .

Общий выход и-диаксанона после синтеза и очистки по примерам 2 — 3 по загруженному карбонату натрия составляет

61,7%.

Пример 4 (контрольный). Для получения чистого и-диоксанона по известному способу в реактор с мешалкой к 3350 мл этиленгликоля при перемешивании добавляют постепенно отдельными малыми порциями 167 r (7,26 моль) металлического натрия и проводят взаимодействие с образованием моногликолята натрия, К раствору добавляют затем 343,6 r (3,63 моль) монохлоруксусной кислоты, а избыток этиленгликоля отгоняют в вакууме. Кубовый остаток— смесь солей — хлорида натрия и натриевой соли оксиэтоксиуксусной кислоты — промывают ацетоном и сушат в вакууме. Получают

600 г смеси солей, в том числе (по расчету)

426 r натриевой соли оксикислоты (3 моль).

Смесь солей обрабатывают 265 мл 34%ного раствора соляной кислоты, отделяют жидкую оксикислоту от хлорида натрия путем промывки смеси зтиловым спиртом и последующего отделения осадка хлорида натрия от кислоты путем фильтрования.

Фильтрат загружают в реактор, добавляют

М9СОэ (используют без дополнительной обработки), медленно нагревают до 200 С, отгоняют спирт и воду, продолжают нагрев до

280 С и отгоняют при 210-214 С и-диоксанон; Получают 250,38 г и-диоксанона-сырца, Выход в расчете на загруженную монохлоруксусную кислоту 65 . Содержание целевого продукта по данный ГЖХ 72%.

Очистку и-диоксанона-сы рца проводят путем многократных перегородок, а также перегонок в сочетании с кристаллизацией и-диоксанона-сырца при медленном понижении температуры до 5-10 С, После каждой операции мономер анализируют с помощью метода ГЖХ.

Содержание целевого продукта в мономере-сырце после 6 — 7 перегонок и двух перекристаллизаций составляет 99,2% при содержании оксикислоты (единственной примеси) 0,8%. Получают 72,6 r мономера, т.е. выход не превышает 29 .

Увеличение числа перегонок не приводит к уменьшению содержания кислоты при снижении выхода мономера до 10-15%.

По примеру 4 из 167 г (7,26 моль) металлического натрия получают 250,38 г мономера-сырца, содержащего 72 целевого продукта, После очистки получают 72,6 г мономера, содержащего 99,2 целевого продукта (0,70 моль).

Общий выход и-диоксанона в расчете на загруженный натрий после синтеза и очистки 19,3%.

В предлагаемом способе используют карбонат магния марки МРТУ 6-09-2668-65 (ч,д.а,) общей формулы ЗМ9СОз Mg(OH)z х х ЗН20.

Реактив прогревают в вакууме в течение

1 — 2 ч при 100 С и хранят в инертной атмосфере, при этом его свойства не изменяются в течение неограниченного времени. Полученный таким способом карбонат магния может быть использован для многих синтезов, двукратный прогрев для одного синтеза и очистки не требуется.

Используемая в предлагаемом способе натриевая соль монохлоруксусной кислоты является промышленным продуктом и соответствует М РТУ 6-09-6684-70 (ч).

Пример 5. Проводят по примеру 1, но смесь оксикислоты и спирта, содержащую

696 г оксикислоты (5,8 моль), загружают в реактор с мешалкой и циклиэуют оксикислоту в присутствии 0,72 г (0,15 мол,%) карбоната магния, предварительно прогретого в вакууме в течение 1 ч при 120 С.

Получают 511 г п-диоксанона-сырца, по данным ГЖХ он содержит 92,8% целевого продукта или 474,3 г (4,65 моль) и-диоксанона.

Выход мономера-сырца на загруженную оксикислоту 73,4%.

Выход и-диоксанона íà загруженный

КаОН 76,2 .

1700001

1,09 r гидрида кальция из расчета СаН2 .оксикислота - 0,5:1 (моль).

Получают 435,3 г п-диоксанона, содержащего по данным ГЖХ 0,06 примеси или

99,94% целевого продукта. Выход 92%

Составитель В,Мякушева

Техред М.Моргентал Корректор Л.Бескид

Редактор И,дербак

Заказ 4441 TM pG>K Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-З5, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Пример 6, Проводят по примеру 1, но смесь оксикислоты и спирта, содержащую

696 r оксикислоты (5,8 моль), загружают в реактор с мешалкой и циклизуют оксикислоту в присутствии 0,48 г(0,1 мол. ) карбоната магния, предварительно прогретого в вакууме при 120 С в течение 2 ч, Получают 519 г и-диоксанона-сырца. По данным ГЖХ он соДержит 85 целевого продукта или 441 г(4,3 йоль) п-диоксанона.

Выход мономсра-сырца на загруженную оксикислоту 74,5%.

Выход и-диоксанона на загруженный

ИаОН 71%, Пример 7. Очистку мономера-сырца проводят в две стадии по примеру 3, На первой стадии к 514,4 г мономера-сырца, содержащему 92 целевого продукта и 8 ксикислоты (0,343 моль), добавляют 28,9 r (0,343 моль) Mg ÑOç (Мg ÑÎç: примесь =

1,1 моль), Получают 257 г мономера-сырца, выход

50%. По данным ГЖХ мономер содержит

98,3",, целевого продукта и 1,7 оксикисло f bl, Пример 8, Очистку мономера провоДили в две стадии по примеру 3, На первой стадии к 514,4 r мономера-сырца, полученного по примеру 1, добавляют 1,4 г М9СОз (0,017 моль). Получают 470,7 r мономерасырца, выход 91,5 .

По данным ГЖХ полученный мономер содержит 98,5% целевого продукта и 1,5% оксикислоты, Пример 9. Очистку мономера проводят в две стадии по примеру 3. На второй стадии к 473,2 г мономера, полученному после первой очистки по примеру 3 и содержащему 98,7 целевого продукта и 1,3% рксикислоты (0,05 моль), добавляют 2,1 г гидрида кальция из расчета СаН2,оксикиспота = 1:1 (моль). Получают 421 г и-диоксанона, содер>кащего по данным ГЖХ < 0,01 примеси или 99,99 целевого продукта. Выход 89%.

Пример 10. Очистку мономера проводят в две стадии по примеру 3, На второй стадии к 473,2 r мономера, полученному после первой стадии очистки по примеру 3 и содержащему 98,7% целевого продукта и

1,3% оксикислоты (0,05 моль), добавляют

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевой продукт с высоким выходом и высокой чистотой, При этом, нити на основе полученного предлагаемым способом диоксанона, отличаются повышенной прочностью и стойкостью к биодеструкции, Кроме того, предлагаемый способ позволяет сократить число стадий, Формула изобретения

Способ получения и-диоксанона путем взаимодействия этиленгликоля с натрийсодержащим соединением, последующей обработки полученного моногликолята натрия производным монохлоруксусной кислоты с получением натриевой соли моногликолятуксусной кислоты и обработки последней согяной кислотой, циклизации полученной моногликолятоксиуксусной кислоты в присутствии карбоната магния при повышенной температуре с выделением целевого продукта перегонкой при 210-214 С и последующей его очисткой, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повышения выхода целевого нродукта, а также упрощения процесса, в качестве натрийсодержащего соединения используют его гидроксид или карбонат и взаимодействие ведут при 100—

110 С, в качестве производного монохлоруксусной кислоты используют ее натриевую соль, которую используют в эквимолярном соотношении, а циклизацию проводят в течение 1 — 2 ч с использованием

0,1 — 0,2 мол, предварительно прогретого в вакууме при 100 — 120 С карбоната магния, при этом очистку полученного и-диоксанона ведут в две стадии: сначала перегонкой в присутствии предварительно прогретого в вакууме при 100-120 С s течение 1 — 2 ч карбоната магния, взятого в малярном соотношении М9СОз. примесь, равном (1,0 — 0,05);1, а затем обработкой полученного продукта гидридом кальция при молярном соотношении СаН2:примесь, равном (0,5 — 1):1, с последующей перегонкой продукта в вакууме.