Способ получения производных пиримидина или их солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений и, в частности, получения производных пиримидина общей формулы R<SB POS="POST">1</SB>NH-C=N-CR<SB POS="POST">3</SB>=C(OR<SB POS="POST">4</SB>)-CR<SB POS="POST">2</SB>=N, где R<SB POS="POST">1</SB>-фенил-C<SB POS="POST">7</SB>C<SB POS="POST">12</SB>-алкилзамещенный по фенилу хлором, фтором или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкилом

R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил

R<SB POS="POST">4</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, или их солей, которые могут быть использованы в медицине для ингибирования лейкотриенового синтеза. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением соответствующего пиримидина формулы R<SB POS="POST">5</SB>-C(O)-NH-C=N-CR<SB POS="POST">3</SB>=C(OK)-CR<SB POS="POST">2</SB>=N, где R<SB POS="POST">5</SB>-замещенный фенил-C<SB POS="POST">6</SB>-C<SB POS="POST">11</SB>-алкил

K-ацил, с помощью алкилалюминийгидрида в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли

при необходимости алкилируют R<SB POS="POST">4</SB>X, где X-алкилсульфонилгруппа. Новые соединения проявляют активность в системе клеток RBΑ-1. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (1% (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

ГОсудАРственный кОмитет

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHRM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027808/23-04 (22) 23.07,86 (31) 758199 (32) 24.07.85 (33) US (46) 23.06.90. Бюл. И - 23 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Лоренс Ламаттина и Фредерик

Джадсон Волкер (US) (53) 547.854.3.07(088.8) (56) Патент США Р 4554276, кл. 514-272, опублик ° 1984, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИ1ИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероцик/ лических соединений и, в частности, получения производных пиримидина общей формулы

RQM c-N — cRp=c(0R 4 — сй =м

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, и может найти применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых производных пиримидина, обладающих более высокой ингибирующей активностью лейкотриенового синтеза.

Пример 1, 2-(n-Хлорфенилпропиламино)-4,6-диметил-5-гидроксипиримидин.

5-Ацетокси-4,6-диметил-2-(n-хлор-, фенилпропиламидо)пиримидин (0,27 r., 0,78 моль) обрабатывают 3,5 мл (g1)5 С 07 9 239/47//А 61 К 31/505

rpe R, — С -С -фенил -алкил.замещенный по фенилу хлором, фтором или С,-С .алкилом; R и R> — С,-Сб-алкил; R<-H или С -С -алкил, или их солей, которые могут быть использованы в медицине для ингибирования лейкотриенового синтеза, Цель изобретения — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением соответствующего пиримидина формулы

Я с(0) н = cR =I:(o )-с =N замещенный С -Си -фенил-алкил; ф ацил с помощью алкилалючинийгидрида в

С2 инертном растворителе с последующим вы; делением целевого продукта в виде основа- ур ния или соли. При необходимости алкилиРуют К Х, где Х вЂ” алкилсульфонилгруппа.

Новые соединения проявляют активность в системе клеток RBK-1. 3 табл.

1 (3,5 ммоль) 1 М раствора дииэобутилалюминийгидрида в гексане при

-23 С в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота в течение

3 ч. Реакционную смесь гасят 15 мл водного раствора хлористого аммония и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат экстрагируют 40 мл этилацетата.Экстракты сушат, концентрируют и хроматографируют, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (1:1), и получают 0,1 r (37%) кристаллического указанного соединения, т. пл. 124-126 С.

1574171

Пример 2. 2-(n-Метилфенилпропиламино)-4,б-диметил-5-гидрокси"пиримидин.

5-Ацетокси-4 6-диметил-2-(n-метилt 5 фенилпропиламидо)пиримидин (7,7 r

24 ммоль) обрабатывают 1 М раствором диизобутилалюминийгидрида в гексане (94 мл, 94 ммоль) в безводном растворе тетрагидрофурана (150 мл) при

-35 С в атмосфере азота. Через 3 5 ч реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором хлористого аммония (100 мл), доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение часа. После фильтрования получают прозрачный раствор, который разбавляют

100 мл воды и экстрагируют 250 мл этилацетата. Безводные экстракты концентрируют и хроматографируют на 20 силикагеле (1:1, гексан и этилацетат) и получают 2,0 r (Зl ) указанного соединения, т.пл, 103-104 С.

Пример 3. Аналогично примеру

1 получают следующие соединения: 25

2 (n-нониламино) -4, б-диметил-5гидроксипиримидин

ЯМР (CDC1 ): 0,8-1,6 (м., 17Н);

2,25 (с., 6Í):; 3,1-3,4 (м., 2Н);

4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгек- Зо а силаминопиримидин, т.пл. 43-45 С;

4-изопропил-5-гидрокси-6-метил-2п-хлорфенилпропиламинопиримидин, ЯМР (CDC1>): 7,10 (м., 4Н); 4,20 (шир. с., 1Н); 3,30 (м., ÇH); 2,6 (м., 2Н); 2,3 (с., ÇH); 1 80 (м., 2H) 1 2 (д,, бН); !

4-изопропил-5-гидрокси-6-метил-2нониламинопиримидин, 40

ЯМР (CDC1 ) 6,30 (шир. с., 1Н);

4, 75 (шир., с., 1Н); 3,55-3, 10 (м., ЗЬ); 2,30 (с., ÇH); 1,60-0,90 (м., 23Н).

Пример 4. Смесь 3-ацетокси-5метил-2,4-гександиона (5 г, 27 ммоль) и хинидина ацетата (6,4 г, 54 ммоль) в 100 мл диметилформамида нагревают при 100 С в течение 3 ч. Смесь охлаждают концентрируют и фильтруют чеь

5G рез силикагель, используя в качестве элюента смесь из равных объемных частей гексана и .этилацетата. Фильтрат концентрируют и остаток обрабатывают . избыточным количеством уксусного ангидрида в присутствии триэтиламина.

Реакционную смесь концентрируют, а остаток подвергают кристаллизации из кипящего гексана, получают 1,7 г (31 ) 5-ацетокси-2-амино-4-изопропило б-метилпиримидина, т.пл. 141-142 С.

Раствор полученного соединения (0,5 г, 2,4 ммоль) в пиридине обрабатывают хлорангидридом 6-фенилгексановой кислоты (3,6 ммоль) при О С в течение 0,5 ч ° Реакционную смесь нагревают до 25 С и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 ч.

Реакционную смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (3:1), получают 0,66 г (?2 ) 5-ацетокси-4-изопропил-6-метил-2-фенилгексиламидопиримидина.

ЯМР (СЮС1э): 8,28 (шир. с., 1Н);

7,20 (с., 5Н); 3,20-2,50 (м., 5H);

2,35 (с., ÇH); 2,25 (с., ÇH); 1,901,40 (м., 6H); 1,08 (д,, 6Н).

Полученное соединение вводят во взаимодействие по способу примера 3 и получают 4-изопропил-5-гидрокси-6метил-2-фенилгексиламинопиримидин, т.пл. 60-61 С.

Пример 5. 2-Диметиламино-4изопропил-б-метил-5-гидроксипиримидин,.

А. Ç-Ацетокси-5-метил-2,4-гексадион (3 г, 16 ммоль), l,l-диметилхинидинсульфат (4,4 г, 16 ммоль) и ацетат натрия (2,6 r, 32 ммоль) вносят в диметилформамид и нагревают в атмосфере азота при 100 С в течение

4 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют. Смесь хроматографируют на силикагеле (9:l, гексан:этилацетат) и получают 0,4 r 5-ацетокси2-диметиламино-4-изопропил-б-метилпиримидина в виде масла коричневого цвета.

ЯМР (CDC1 ):. 3,2 (с., 6Н); 3,0-2,5 (с., ЗН)р 2,1 (с;, ЗН); 1,1 (д., 6Н).

Полученное соединение (0,3 r, 1,3 ммоль) растворяют в безводном о тетрагидрофуране, охлаждают до -35 С в атмосфере азота и обрабатывают 1 М раствором диизобутилалюминийгидрида (2,6 мл, 2,6 ммоль) в гексане. Через

1 ч температуру реакции поднимают до о

0 С в течение 1 ч и гасят реакцию с помощью 10 мл водного раствора хлористого аммония. Смесь фильтруют экстрагируют 25 мл этилацетата, сушат сульфатом магния, концентрируют и получают 0,24 г указанного соединения, т.пл. 82-83 С.

Пример 6, По способу примера

5В получают 2-диметиламино-4-метил1574171

20 б-фенил-5-гидро ксипиримидин, т, пл, 125, 5-127,5о С, из 2-диметиламино-4метил-б-фенил-5-ацетоксипиримидина, полученного по способу примера 5А, ЯМР (CDC1 ): 8,3-7,3 (м., 5Н); 3,3 (с., 6Н); 2,3 (с, ЗН); 2, 1 (с., ЗН).

Пример 7, Аналогично примеру 4В получают следующие промежуточные соединения .

5-ацетокси-2-и-хлорфенилпропиламино-4-изопропил-б-метилпиримидин, ЯМР (СРС1з): 7,20 (с.,4Н); 3,3-2,7 (м., 5H); 2,35 (с., ЗН); 2,30 (с., ЗН); 1,21 (д., 6Н);

5-ацетокси-2-н-нонил-4-изопропилб-метилпиримидин, Я11Р (CDC1 ): 3 5 2 8 (м., ЗН);

2,35 (с., ЗН); 2,30 (с., ЗН); 1,5ОД8 (м,, 21Н).

Пример 8. 4,6-Диметил-5-метокси-2-фенилпентиламинопиримидин, 4,6-Диметил-5-гидрокси-2-фенилпентиламинопиримидин (0,5 r, 1,8ммоль), полученный по способу. примера 1, растворяют в безводном тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота и обрабатывают гидридом натрия (0,07 r, 1,8 ммоль, 60 — ная дисперсия в масле).

Реакционную смесь перемешивают при о

О С в течение 2 ч. Диметилсульфат (0,1 1 мл,,1,8 ммоль) добавляют с помощью шприца и реакционную смесь перемешивают еще 1 ч. Затем реакцию гасят с помощью насьпценного водного раствора хлористого аммония (20 мл), реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (75 мл). Экстракты промывают

50 мл воды и 50 мл насьпценного раствора хлористого натрия, сушат сульфатом магния и концентрируют. После хроматографирования на силикагеле используют 0,15 г укаэанного соединения в виде желтого масла, т.пл.

31-33 С.

SIMP (CDC1 ): 7,2 (с., 5Н); 3,6 (с., ЗН); 3,4 (м., 2Н); 2,6 (м., 2Н);

2,3 (с., 6H); 1,6-1,4 (M., 6Н).

Пример 9, По способу примера

8 получают 4,б-диметил-5-метокси-2фенилгексиламинопиримидин.

ЯМР (СЭС1э): 7,14 (шир. с., 5H);

4,9 (шир, с., 1Н); 3,63 (с., ЗН);

3,4 (м,, 2Н); 2,6 (м., 2Н); 2,3 (с+, 6Н); 1,3-.1,4 (м., 8Н).

Пример 10. 5-Метокси-4-метил2-фенилгексиламичопиримидинфенилгексил.

55 идРид натРиЯ (60 -ная дис ер в масле, 58 мг, 1,45 ммоль) дважды промывают пентаном в сухой наполненной азотом колбе. Остаток разбавляют 4 мл безводного тетрагидрофурана и частями добавляют 320 г (1, 1 ммоль)

"-метокcè-4-метил-2-фенилгексиламиноо пиримидина при О С. После перемеши-вания реакционной смеси в течение получаса в нее добавляют диметилсульфат. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение

1 ч, затем разбавляют 10 мл насьпценного хлористого аммония и четырежды экстрагируют 25 мл этилацетата ° Экстракты объединяют, сушат сульфатом магния и концентрируют, получают

374 мг масла, После хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с гексаном (1:1)получают 130 мг масла, которое кристаллизуется при хранении, кристаллы указанного продукта о, имеют т.пл. 39 — 40 С.

Пример 11. Аналогично примеру 10, получают 4-(3,4-дихлорфенил)2-диметиламино-5-метоксипиримидин, т ° пл. 72-73 С;

4-(3„4-дихлорфенил)-2-диметиламино-5-этоксипиримидин, т.пл. 69-70 С;

2 †(n — хлорфенилпропиламино)-4,6диметил-5-метоксипиримидин, т.пл. 84S5 С.

Пример 12. 2-Фенилгексиламино-4-метил-5-гидроксипиримидина натриевая соль.

Гидрид натрия (50 -ная масляная дисперсия, 337 мг) промывают гексаном для удаления масла, обезвоживают в вакууме и смешивают с тетрагидрофураном. Полученную смесь охлаждают ледяной баней и обрабатывают раствором 2-(н-гексилфенил)-4-метил-5-гидроксипиримидина (2 r) в тетрагидрофуране. Охлажденную смесь перемешивают при О С в течение 30 мин, концентрио руют до зеленоватой пены, В смесь добавляют этиловый спирт и смесь концентрируют. Затем добавляют толуол и концентрируют в вакууме смесь до образования твердого вещества.

Выход 2,01 г, т,пл. 128-131 С.

Пример 13. 2-Фенилпентиламино 4,5-диметил-5-метоксипиримидина фосфат, 1,09 г 2-фенилпентиламино-4,6-диметил-5-метоксипиримидина растворяют в 15 мл изопропилового спирта и ох1574171 лаждают до 0 С. Затем добавляют фосфорную кислоту (85, 9 г) и смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин, После удаления изапропилового спирта получают белый осадок, промывают пентаном и сушат в вакууме при

45 С, т.пл, 107-108 С.

Пример 14. Аналогично примеру 13 получают соединения формулы

f0 приведенные в табл, 1.

Ингибиторную активность по показателю 1.0/CÎ в системе клеток RBK-1

20 для соединений, получаемых по предлагаемому способу, определяют следующим образом.

Клетки КВ -1, поддерживаемые в монослое, выращивают в течение 1 или 25

2 дней путем перемешивания культуры с использованием минимальной сущест= ...".rr!oé среды, содержащей соли Ирла глюс 15 сыворотки теленка с добавлением антибиатического (противогриб- 30 кового) раствора.

Клетки промывают один раз при помощи ВР1Л 1640 и затем снова суспендируют в среду инкубирования HPNI 1640

7 с плотностью клеток 1 < 10 клеток/мл.

Отдельные порции суспензии клеток объемом 0,5 мл предварительна инкубио руют при температуре примерно 30 С в течение 10 мин с 1 мкл раствора лекарственного препарата в ДИСО. Инкубирование начинают при помощи одновременного добавления 5 мкл (14C)арахидоновой кислоты в этаноле и

2 мкл препарата А-23187 в ДМСО с -тем, : чтобы получит:ь конечные концентрации. в 5 и 7,6 мкмоль соответственно.

Пять минут спустя инкубиравание ;завершают добавлением 0,27 мл смеси ацетонитрил/уксусная кислота (100".3 по объему). Смесь осветляют путем осаждения протеинов центрифугированием, Для проведения жидкостной хроматографии под высоким давлением объем в 200 мкл осветленной пробы распыляют на радиальную колонну Рак CN (внутренний диаметр 55 мм), которую эяоируют с использованием подвижной фазы ацетонитрил/вода/уксусная кислота с линейным градиентом по ацетонитрилу ат 35 до 57 в течение

10 мин.с объемной скоростью потока

1 мл/мин. Обнаружение радиоактивности и интегрирование в режиме он лайнобластей пиков осуществляют при помощи монитора радиоактивности "Бертольд-504", снабженного вмонтированным интегратором и ячейкой емкостью

800 мкл, перемешивающей 2,4 мл/мин омнифлюора (фирма Нью-Инглэнд Нюклеа) с потоком, выть.кающим из колонны.

Площадь под кривой (ППК), измеренную при помощи интегратора для каждого продукта, сравнивают со средним значением ППК для контрольных (необработанных лекарственным препаратом) проб, Результаты, пересчитанные в процентах к контрольному, соотносят к логарифму концентрации лекарственного препарата ° Кривые отклика на дозу по четырем точкам строят па двум экспериментам. Увеличение дозы составляет 4Х. Точку с половиной максимального ингибирования (ИК о-значение) оценивают гри помощи графической интерполяции.

Полученные результаты для соединений общей формулы

К3

HP1Х N P приведены в табл. 2 и 3 (в каждом слу— чае стандартное отклонение не превышает +15 ), причем R — СН (для табл. 2) и R — Н (для табл. 3) .

Формула изобретения

Способ получения производных пиримидина общей формулы где К вЂ” С7-C -фенилалкил, замещен ный по фенилу хлором, фтором или С.,-С -алкилом, Р< и R> — С1 — С,; — алкил, R "" водород или С 1 С 6 анкил илиях солей, о тличающий— с я тем,что соединение общей формулы

10 1574171 где R<-R имеют указанные значения, R5 — соответствующим образом замещенный С -С„-фенилалкил, подвергают восстановлению алкилалюми- нийгидридом в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, или при необходимости полученное соединение (I),где R4 — водород, алкилируют соединением R X где Х— алкилсульфонилгруппа, для получения соединения (I),где Rq — алкил.

Т а б л и ц а 1

Т.пл., С (Rg R%

СН

1сн . СН3

СН

СН, СН3 6

СН, 4

СН 3

Н 6

Н 5

97-98

96-97

99-100

171-172

167-168

Таблица 2

Бл

Фенил-н-бутил

Фенил-н-пропил . Фенил-н-гексил

2,1/30

2,8/ > 50

5/ v 100

0,07/15

0,13/7

0,62/26

3/ )100

СН

СН, сн

СН3

СН .СН 3

СН3

СН

СН

СН3

Н

Н

СН3

Масло

И

97-98

171-172

67-66

Масло

105-?06 и

Фенил-н-пентил

0,12/8,6

0,17/20

Изопропил

Н

Масло

0,05/4

0,13/23

0,07/5,3

77-82

87-89

Масло

Н

Н

Н.Фенил и

«It

СН, Изопропил

Фенил

Снз

6,5/ > 50

0,11/18

19/ о 50

0,19/> 50

84-85

60-61

147-148

31-33

СН

Н

Н

ССНН3

103-104

Масло

11

43-45

105-106

58-60

Масло

Фен ил-н-ге кс ил

Фенил-,н-п ентил

Фенил-н-гексил

Фосфатная соль. п-Хло рфенил-нпропил н-Нонил п-Хлорфенил-нпропил

Фенил-н-гексил н-Гептил п-Хлорфенил-нпропил

Фенил-н-гексил

Н

Фенил-н-гексил п-Метилфенил-нпропил н-Нонил

СН3

Фенил

СН ж3

СН3

СН, ССНН3

СН, Н

Н

Н

Н

СН

Бензил

Зтил

Изопропил

0,14/8

0,06/1,2

0,01/3,8

0,05/4,9

3/> 100

2,1/ >50

0,82/ 50

1,4/) 50

1574171

Таблица 3

R q К,1 T. пл., С ЕО/СО н-Гептил н-Нонил п-С1-фенил Н

-CF -фе- Н э нил

Фенил-н-геко-F-фенил Н н-Cl-фенил Н

Н Масло 0,1/11

СНз 39-40 0,7/17

Н Масло 0,4/7,3

Н

Составитель С.Полякова

Редактор Н.Бобкова Техред М.Ходанич Корректор JI.Ïàòàé

Заказ 1649

Типаж 324

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина, 101 сил н-Нонил

Фенил-н-гекн-Гексил п-Хлорфенил-. н-пропил н-Нонил

Фенил

СН

Фенил

84-85 0,22/1,6

48-50 0,99/33

Масло 0,23/9,6

154-155 0,87/50

0,5/7,4

0,55/15