Комплексное соединение натриевой соли 2-[(2,6-дихлорфенил)- амино]фенилуксусной кислоты с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную активность
Изобретение относится к комплексным соединениям, в частности к комплексу натриевой соли 2-(2,6- дихлорфенил )ямино Ле11илуксусной Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к комплексу натриевой соли 2-(2,6кислоты с глицнрризиновой кислотой, обладающему противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового активного и малотоксичного соединения, указанного класса. Синтез ведут реакцией глицирридйновой кислоты и натриевой соли 2-Ј( 2-6-дихлорфенил )амино Ъенилуксусной кислоты в растворе этанола с последующим упариванием растворителя в вакууме. Выход 98,3Z, т,Пл. 174-177 С, Г.рутто-формула С„гНбгО,6 ; х CuHtoN01Cl2Nn; + 4,2е (с - 0,06, 50%-ный СП,ОН Г, токсичность LD 50 1750 мг/кг, эффективная доза на модели каррагенинового отек;1 12,5 мг/кг. Новое соединение обладает мощным противовоспалительным действием в дозах 8-26 мг/кг и лигоь в дозе 160 мг/кг вызывает раздраженно слизистой оболочки желудка,сравнимое с действием ортофена в дозе 50 мг/кг. 3 табл. С (Л дихлорфенил)амино фенилуксусной кислоты с глицирризиновог кислотой формулы Сл 05 05 О5 г х
СОЮЗ COBETCHHX
СОЦИАЛИСТИЧКСКИХ
PECflYSflHH
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (46) 07.05.91. Бил ° 19 - 17 мулы
I оои сн сопна
° O нн . CX
lOCNAPCTBEHHHA КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И (7ТКРЫТИЯМ
Г5 И ГКНТ СССР (21) 4498570/04 (22) 2 1.10.88 (7)) Институт химии Башкирского филиала АН СССР (12) JI А, Балтина, В,А,Давыдова, Т,Г,Толстикова, Ф.В,Napипoвa, Ф,С.Зарудий, 10.È.Ìóðèíoâ, Д,Н.Лазарева, Г.А.1олстиков и А,И,Бондарев (53) 547,689.6 (О88,8) (56) Х,М,Насыров, Л,А,Балтина, P.М,Кондратенко, Исследование протиновоспалительиой активности уреидопроизводиых пентаацетилглицирризиновой кислоты, Хим, фарм. Журнал, 1985, В 8, с. 971-974 ° (54) КОМШ!ЕКГНОЕ СОЕДИНЕНИЕ НАтРИЕВОЙ СОЛИ 2- ((2,6-)ЯХПОРФЕНИЛ)АМИНО)
ФЕНИЛУКСУГНОЙ КИСЛОТ11 С ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ киГлОтОЙ, ПРОЯВПЯ1011!Ге НРОтиВОВОС!1АЧИТЕЬНУ10 АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение относится к комплексным соединениям, в частности к комплексу натриевой соли 2-((2,6дихлорфенил)амино)Аеиилуксусной
Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к комплексу натриевой соли 2- ((2,6„.SU„„ 66ß699 А 1 (51) 5 С 07 J 63/00, А 6! К 31/ОО
2 кислоты с глицирризиноной кислотой, обладающему противовоспалительной активностью, что мо91ет быть использовано в медицине. Цель изобретения — создание нового активного и малотоксичного соединения, указанного класса, Синтез ведут реакцией глицирридииовой кислоты и натриевой соли 2-((2-6-дихлорфенил)амино)1ьенкчуксусной кислоты в растворе зтанола с последующим упариванием растворителя в вакууме ° Выход 98,37, т пл.
174-177 0, 1 рутто-формула С, Н6 О,q -, o х С16Н т9МО,li Na; (oLJ + 14,7 (С
0,06, 507.-ный ГН1ОН ), токсичнос ть
LD» 1750 мг/кг, эе1фективная лоза на модели каррагенинового отека
12,5 мг/кг. Новое соединение обладает мощкым противовоспалительным действием в дозах 8-26 мг/кг и лищь в дозе 160 мг/кг вызЫвает раздра9ение слизистой оболочки 1келудка,сравнимое с действием ортофеиа в дозе
50 мг/кг. 3 табл. дихлорфенил )амино)фенилуксусной кислоты с глицирризиновой1 кислотой форироянлf«l«(< му против«««с«ë«<<тел« Цель и обретения " изыскание нового соединения, обллдлющего более нь гоким терлпентическим противовоспалительным действием и более низкой токснчност?>ю ° Постлнленнля цель достнглется комплексным соединением натриевой 10 соли 2- ((2,6-дихлорфенил )лмино)фенилуксусной кислоты с глицирризиноной кислотой формулы, проявляющим противовоспалительиое действие, 15 В качестве референс-препарата исгользуют натриевую српь 2- ((2,6-дихпорфенил амино)фенилуксусную кислоту (TI) и дозе 8 мг/кг, Острую токсичность препарата определя<от на 2О белых беспородных мышах обоего пола при однократном введении в желудок. Параметры токсичности вычисляют по Литчфильду и Уилкоксону на 10 дн, наблюдения. LD комплекса (ортофен 21 ГК) составляет 1750 (1268-2415) мг/ /кг, LD ортофена (вольтлрена) 310 мг/кг, Таким образом, комплекс (ортофен+ГК) в 5,6 раза менее токсичен. Противоноспалительное действие комплекса (I) изучают на двух моделях воспаления, вызванных клрагенином и формалином, н дозах 26,20, 15 и 8 мг/кг (8,4,2 и 1 мг/кг н пересчете на чистый ортофен,соотнетственно). В указанных дозах комплекс (ортофен + ГК) обладает мощным протиноноспалительным действием, не уступающим эффекту препарлта сравнения н дозе 8 мг/кг. Противоноспалительное 40 действие комплекса (I) и натриевой соли (TT) при введении в равных дозах (8 мг/кг) одинаково, причем содержание чистого ортофена н комплексе при этом составляет всего 1 мг/кг, 45 т.е, в 8 раз меньше эффективной дозы препарата сравнения, Таким образом, глицирризиновая кислота при комплексообразовании с натриеной солью 2((2,6-дихлорфенил) амино) фенилуксусной кислоты усиливает протиноноспалительное действие последнего, <ффективная доза (D ) противоноспалительного действия комплекса (T) вычисленная на модели каррагениноного 55 стека по Литчфильду и Уилкоксону,составляет 12,5 (9,0-17,2) мг/кг, Нирота терапевтического протиноно<"плпительНого дайгз«ия комплексл («ртоI 750. <<<еи + I Ê ) гогт««и я< т — — -- — — - = 14(I 1 2 г < 310 а иреплрлтл срлние«H« ††--- = 3 1 75 > ° т; лким образом, <и<ротл терлиентическ<>го лей<стния комплекса < орг .Ь< и+ГК) н i,2 рлзл выше, чел< у реФереиснеще-! стнл, т.е. комплекс (T) н 4,2 рлзл лктиннее по протиноногиалительному действии, В опытлх нл крысах изучено раздрлжлющее действие комплекса (T ) на сли зигтую оболочк У желудк л н дозлх 50, 160 мг/xr 250 и 400 мг/кг н сраннении с препаратом (TT) н дозе 50 мг/кг, Количество деструкций слизистой желудка у животных, получавших комплекс (ортофен+ГК), значительно меньше, чем у животных, получлнших иреилрлт срлннения н равной дозе (50 мг/кг,I, Цри увеличении дозы комплекса до 160 мг/кг, что <".îîòíåòстнует содержанию чисто!о орто4ена. 50 мг/кг, количество деструкций слизистой оболочки желудка увеличивается, Но меньше, чем B группе животных, получавших референс-вещество, При увеличении дозы комплекса до 240 и 400 мг/кг, что соответствует содержанию нлтриеной соли (TT) 75 и 125 мг/кг, количество деструкций слизистой желудка крыс значительно уменьшается по сравнению с жинотн<<<и,получавшими препарат сравнения,тлким образом, комлекс (ортофен + ГК) является н 5,6 раза менее токсичным веществом, чем препарат сравнения, обладает в 4,2 рлзл большей широтой терапевтического иротиноносиалительного действия,оклзынает менее выраженное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка,чем последний. 11 р и м е р 1. Методика испытаний протиноноспллительной< активности, Протиновоспллительнля активность комплекса (ортофен+ГК) изучена на мышах на днух моделях воспаления,вызвана ннедением н апоненроз стопы 1Х-ного рлстнорл клррлгенина и З -ного раствора формалина н дозе 0,05 мл. Животные получают исследуемое соединение через желудок н дозах 26,20, 15 и 8 мг/кг <8,4,2 и 1 мг/кг в пересчете на ортофен | зл 1 ч до и через 1 и 2 ч после иосироизнедения воспалительного отека. !!рот«ноноспалительное дей<гтнне < цанинают ио про-. центу унеличаиия мл-.сt,< лагки ип сран! >s ЮС "бо-" активность, нени1 r к< нтр па 1, 8 к;11«TII< ре ! ШН РОК О В МЕЛИЦН НЕ Н 1,К..ОК Оз<11<ЕК TTI tt ttt111 антифлогиг.тик — натригппя г. Пример 2. Методика изучения влияния комплекса (I) на слизистую оболочку *елудка, В оны на белых беспородных крысах мпггой 180-200 г изучено раздражающее дейстние комп- 30 лекса (I) на слизистую оболочку желудка, За 24 ч ло опыта жияотных лишают пищи. Язвы и деструкции глизистой оболочки желудка нызывают введением внутрь ортофена н дозе 50 мг/кг комплекса (ортофен + ГК) н равной дозе и в дозе 160 мг/кг, т,е, в дозе, ранной по содер1канию ортофена н комплексе (50 мг/кг ортофена) (см.табл.2). В группе животных, получавших комплекс (ортоАен + ГК) в дозе 50 мг/кг, количество деструкции слизистой оболочки желудка значительно меньше, чем у животных, получавших 45 ортофен н той же дозе (P (0,05), Введение комплекса (ортофен+ГК) B дозе 160 мг/кг, которая соответствует содерхсзнию ортофена 50 мг/кг,количестно деструкции слизистой оболочки желудка увеличивается, но меньше, проявляющее противоноспалительную 1 f111 1< t PV
yttezttt 400 мг/кг, что гоотяетс с<<ует г<>Пгрж l нию в ннх с рто1<гна 75 и 1 25 «r/xr г<— ответственно количггтво дегтрук11ин слнзистс и обопочки желудка з<1п <итгпьно уменьщпетгя ио сражалcttitx< c rpvtiпой животных, получавших препарат cpRRltPtttttt <гм. таб,3) . Пример 3. Методика получения комплекса (ортофен + ГК). К рагтнору 1,64 r (2 ммоль) глицирризиноной кислоты я 50 мл этанола прибанляют 0,64 г (? ммоль) натриевгй соли 2(2,6-дихлор<Ьенил )амино феиилуксус.— ной кислоты, 25 мл ацетона и 25 мп воды и перемещивают на магнитной мешалке при 50 С 1 ч. Растворители упаривают в вакууме, остаток сушат н гуо шильном шкафу при 100 С до постоянн и массы, Получают 2,25 r комплекса (Т) (98,37, ) н виде амор
177 С, (I
260 нм (1Г» f 4,11). Найдено,7: С 58,25; Н 6,69; N l,76; Cl 6,22 С4 . ь,О ш С 1а H 1о N0gC1< Na . Вычислено,X: С 58,94; Н 6,3; N 1,23; Cl 6,21. Таким образом, предлагаемое соединение обладает противовоспалительным действием с нысоким терапевтическим индексом и низкой токсичностью. Формула изобретения Комплексное соединение натриеной соли 2- ((2,6-дихлорфенил ) амино фенилуксусной кислоты с глицирризиновой кислотой общей *ормулы соон 1566699 Таблица I Иротивовоспалительное действие комплекса (ортофен + ГК) 1 Увеличение отека лапок «й вызванного Соединение Доз а ° иг/кг коррагенннои P формалином P Комплекс (2) То ае ° « н <)ртофен Конт роль Таблица2 Влияние комплекса (ортофен + ГК) на слизистую оболочку желудка Соединение Доза, Среднее мг/кг количество P деструкций, 16 «112«25 10,0+1,7 14,З«бl 65 0,5б0,017 160 Ортофен Комплекс (Z) р„, с 0,05 и Контроль Таблица 3 Влияние комплекса (ортофен + ГК) на слизистую оболочку желудка Соединение Доза, Количе- Среднее коликг/кг ство жи- чество дест- P вотных рукцин 17«711 «56 400 9 «З?б0 9 9, 87+?,0 О,ЗЗб0,017 P О,OOI Составитель И,а едосеева Техред Л.Олийнык Корректор М,Кучер«вая Редактор Т«Шагова Зякаэ 2?99 - Тиряж ?29 Нолли<.н< е 11НИИПИ Госудярственного комитета по изобретен«вм i< открыт«нч нрн 1 кн ((.(.ГР 113035, Москва, Ж-З. «, Рау««.кав ° t \ I Проиэвоц< твенно-издательский ком< л«ят 11яте«<, к. "< кi Р <, i«. 1 якярння, 1<)1 26 Ортофен Комплекс (Т) То ае Контроль Доза по содеркв" нню ортофена, мг,/кг 33,09 «4 3,9 42,0 Ф 5,2 37,5 + 2,2 4I 3+3,2 4I зб3,5 57,4+3,06 (09001 с 0,001 (0,00 I с 0,001 (0,001 47,5б 2,38 50,12 3,06 45«6Ь 3,9 42,8б 2,5 44,2+ 2,2 72«0+ 5«25 с 0,002 с0 01 c0«0I . с 0,001 с 0,001