Способ получения гидромалоната 1-(трет,бутиламино)-3-[(2- метил-1-н-индол-4-ил)окси]-2-пропанолбензоата

 

Изобретение касается замещенных индола, в частности получения гидромалоната 1-(трет.бутиламино)-3-[(2-метил-1Н-индол-4-ил)окси]-2-пропанолбензоата, обладающего антитреморным действием и применяемого в медицине. Цель - повышение выхода и чистоты целевого продукта. Синтез последнего ведут реакцией 3-амино-2-метилфенола с уксусным ангидридом с последующей циклизацией с помощью амида натрия, последовательной реакцией с эпихлоргидрином, трет.бутиламином, бензойным ангидридом, малоновой кислотой. При этом при циклизации сначала амид натрия, а затем 3-ацетиламино-2-метилфенол суспендируют при комнатной температуре в высококипящем углеводородном растворителе, полученную суспензию добавляют в тот же растворитель, нагретый до 100°С. Выход целевого (сырого) продукта 29%, после перекристаллизации т.пл. 160-163°С (с разл).

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 D 209/12

ГОСУДАРСТ8ЕНКЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203178/23-04 (22) 27.08.87 (3.1) Р 3712198 ° 7 (32) 10.04.87 (33) вк (46) 15.05.90. Бюл. N 18 (71) Сандос АГ (СН) (72) Хайнрих Боссхард (СН) и Рудольф

Руктэшель (DE)

<Я) 547.755.07(088.8) (56) Патент СССР Ы 649313, кл. С 07 D 209/12, 1976.

Патент СССР V 469248, кл. С 07 D 209/08, 1969.

Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения, М.: Иностранная литература, 1954, с. 12.

Патент С шА !" 4388320, кл. 424-274, 1983 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОМАЛОНАТА

1-(ТРЕТ.БУТИЛАМИНО)-3- ((2-МЕТИЛ-1НИзобретение относится к усовершенствованному способу получения гидромалоната 1-(трет.бутиламино)-3- ц2-метил-1Н-индол-4-ил)-окси) -2-пропанолбензоата. формулы

О-С- )

О CH)

ОСН -СН-СН -ЪН- -СНз х сн, H

-ИНДОЛ-4-ИЛ) -ОКСИ)-2-ПРОПАНОЛБЕНЗОАТА (57) Изобретение касается замещенных индола, в частности получения гидромалоната 1-(трет,бутиламино) -3- ((2-метил-1Н-индол-4-ил)-окси)-2-пропанолбензоата, обладающего антитреморным действием и применяемого в медицийе.

Цель - повышение выхода и чистоты целевого продукта, Синтез последнего ведут реакцией 3-амино-2-метилфенала с уксусным ангидридом с последующей циклизацией с помощью амида натрия, последовательной реакцией с эпихлоргидрином, трет.бутиламином, бензойным ангидридом, малоновой кислотой. При этом при циклизации сначала амид натрия, а затем 3-ацетиламино-2-метилфенол суспендируют при комнатной температуре в высококипящем углеводородном растворителе, полученйую суспензию добавляют в тот же растворитель, нагретый до 100 С. Выход целевого (сырого) продукта 293, после перекристал- ) лизации т.пл. l60-163 С (с разл.) .

1 обладающего антитреморным действием.

Цель изобретения - повышение выхода и чистоты целевого продукта за счет суспендирования на стадии циклизации сначала амида натрия, а затем

3-ацетиламино-2-метилфенола при комнатной температуре в высококипящем углеводородйом растворителе и добавлением полученной суспензии в тот же высококипящий углеводородный раство-, ритель, нагретый до "00 С.

1565345

Пример . Гидромалонат 1-(трет, бутиламино)-3- 1(2-метил-1Н-индол-4-ил) -окси| -2-пропанолбензоат„

3-Ацетиламино-2-метилфенол.

30 г 3-амино-2-метилфенола растворяют в 171 мл воды и к полученному раствору добавляют при перемешивании

30:;-ную соляную кислоту до рН 5. После этого к нему добавляют 27,2 г ук-. сусного ангидрида и перемешивают ре акционную смесь в течение 0,5 ч при

25оС. Затем рН смеси путем добавления

301-ного водного раствора гидроокиси натрия устанавливают равным 5 и пере- 15 меыивают ее в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого реакцион, ную смесь охлаждают до примерно 5 С и отделяют выпадающие кристаллы путем центрифугирования. Кристаллы промыва- 20 ют 50 мл ледяной воды и в течение

20 ч высушивают при пониженйом давлении при температуре около 70 С. Температура плавления полученного целевого соединения 159-161 С, выход 94,5 ° 25

4-0кси-2-метилиндол.

36 г амида натрия вносят при перемешивании в 166 мл высококипящеГо углеводородного растворителя (PI<11F 4/7), K приготовленной гмеси в течение при- 30 мерно 5 мин добавляют при комнатной температуре 27,7 r 3-ацетиламино"2-метилфенола, Полученную таким образом суспензи о добавляют в течение примерно 60 мин в атмосфере азота к при- 3 мерно 300 мл высококипящего углеводородного растворителя (РКИ1. 4/7), температуру которого поддерживают равной примерно 200 С. При этом выделяется большое количество газа. Реакционную смесь перемешивают в течение еще примерно 1 3/4 ч при температуре около

200 С. Затем ее охлаждают до примерно

80ОС и медленно при перемешивании в течение примерно 45 мин добавляют

335 мл воды. После разделения Фаз органическую Фазу промывают 10 мл 30iного водного раствора гидроокиси натрия и 100 мл воды, объединенные водные Фракции подвергают экстракции

100 мл толуола толуольныи экстракт отбрась1вают, при температуре около

25 С и перемешивании добавляют около

100 мл 30 ь-ного водного раствора соляной кислоты. В процессе добавления кислоты концентрируют значение рН и при достижении величийы его около 10,5 вносят затравочный кристалл 4-окси-2-метилиндола.

Конечное значение рН должно равняться примерно 4,5. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 1 ч при температуре около 25 C затем охлаждают ее до примерно 5 С и продолжают перемешивание в течение еще 2 ч.

Выпадающие кристаллы сырого продукта промывают примерно 50 мл холодной воды и высушивают в течение примеоно

20 ч при температуре около 60 С при пониженном давлении.

Полученный сырой 4-окси-2-метилиндол подвергают очистке путем перекристаллизации из смеси этилацетата и толуола и затем высушивают при пониженном давлении при температуре около

60 C в течение примерно 20 ч.

Температура плавления целевого соединения 124-1?6 С. Выход 66,84.

1 †(трет.Бутилаиино)-3- ((2"метил-1Н-индол-4-ил-окси -2-пропанол.

Смесь 5 г 4-окси-2-метилиндола, 17,7 г эпихлоргидрина и 0,05 мл пиперидина нагревают при перемешивании до температуры около 65 С и выдерживают при этой температуре в течение ч. Затем при температуре около 55 С в течение примерно 2 ч к ней добавляют 7 мл примерно 301-ного водного раствора гидроокиси натрия и перемешивают при этой температуре в течение еще 1 ч.

Потом к смеси добавляют 11 мл воды и 7,5 мл эпихлоргидрина. После непродолжительного перемешивания происходит разделение фаз. Водную фазу отбра" сывают, а органическую упаривают при пониженном давлении при температуре около 60 С. Твердый остаток растворяют в 25 мл изопропанола и полученный раствор добавляют в нагретую до 55 С смесь 7 r трет.бутиламина и 12 мл изопропанола. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре около 82 С (разогрев происходит за счет выделяющегося тепла реакции) с обратным холодильником, а затем кипя-, тят в течение примерно 1 ч, После этого ее упаривают до объема около 20 мл, охлаждают да примерно 10 С и перемешивают при этой температуре в течение примерно 15 ч. Выпадающий осадок отделяют путем центрифугирования и промывают 8 мл холодного изопропанола.

После многократной перекристаллизации из изопропанола получают чистое целевое соединение с т. пл. 131-133 С,,выход 53у5 о

5 156534 (1-трет.Бутиламино) -3- !(2-метил-1Н-индол-4-ил) -окси) -2-пропанолбензоат.

Смесь 40 мл толуола и 4 г 1-(трет. бутиламино} -3- ((2-метил- 1Н-индол- "-ил)-окси1-2-пропанола при перемешивании и кипячении около 110 С (с обратным холодильником) смешивают в атмосфере азота с 4,04 г бензойного ангидрида., растворенного в 37 мл толуо- 10 ла. Реакционную смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение еще 1 ч, затем (для проверки на полноту окончания реакции) охлаждают до примерно 90 С и, как толь- 15 ко реакция заканчивается„ охлаждают до 20 С и смешивают с 8 мл примерно

253-ного водного раствора аммиака и

16 мл воды.

Полученную смесь перемешивают в течение еще примерно 15 мин, затем разбавляют 40 мл воды и перемешивают

s течение еще 5 мин, После разделения фаз толуольную фазу трижды промывают всдой порциями по 20 мл (в общей слож- 25 ности 60 мл) . Затем ее упаривают, получая в результате неочищенное целевое соединение. Выход 88

1-(трет,-Ьутиламино)-3- !(2-метил-1Н-индол-4-ил)-окси|-2-пропанолбензо- 30 ат-гидромалонат. .Полученное на предыдущей стадии сырое соединение растворяют в 25 мл ацетона и полученный раствор смешивают в атмосфере азота и в темноте с раствором 1,5 г малоновой кис. оты в

7 мл ацетона.

После добавки затравочных кристаллов смесь перемешивают до начала кристаллизации. После этого ее перемеши" 40 вают еще в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение 15 ч при .

-10 Ñ.

Кристаллы отделяют путем центрифугирования и многократно первкристалли- 45 зовывают из ацетона. Температура плавления целевого соединения 160-163 С (с разложением). Выход 93,3Ф.

Вычислено, ь: С 64,4; Н 6,7;

И 5,8; 0 23,1. . 50

СМ Н«И Оз C Н404 (мол. вес.

484,55)

Найдено, 4: С 64,3; Н 6,6; И 5,8;

0 23,4.

0Н

dHH

OH НЗ О г щ — C — CHq в присутствии амида натрия, взаимодействием полученного при этом 4-окси-2-метилиндола формулы

Я с эпихлоргидрином и затем образовавшегося 1-хлор-3- g,2-метил-1Н-индол-4-ил) -окси1-2-пропанола формулы

OH

О- cH,-(H-cH2ci с трет.бутиламином с последующей обработкой полученного 1-(трет;бутиламико)-3- Д2-метил-1Н-индол-4-ил)окси-2)-пропанола формулы

ОН СН3

Π— CH - СН вЂ” CH NH — С вЂ” CH

7. 2 3 ! 3

СН3

Формула изобретения

Способ получения гидромалоната

1- (т ет,-бутиламино) -3- !(2-метил-1Н5

-индол-4-ил) -окси)-2-пропанолбензоата формулы действием на 3-амино-2 -метилфенол формулы уксусным ангидридом циклизацией образовавшегося 3-ацетиламино-2-метилфенола формулы

1565345

Составитель И. Бочарова

Редактор Н. Киштулинец Техред И.Дидык Корректор Н. Ревская

Заказ 1167 Тираж 317 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4!5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина,101 бензойным ангидридом и переведением в гидромалонат полученного основания соединения формулы I действием малоновой кислоты, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта, на стадии циклизации сначала амид натрия, а затем 3-ацетиламино-2-метилфенол суспендируют при комнатной температуре в высококипящем углеводородном растворителе и полученную суспензию добавляют в тот же высококипящий углеводородный растворитель, нагретый до 200 С.