Способ получения пептидов
Изобретение относится к получению пептидов общей формулы:I: @ (II) где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, циклогексил, циклогексилметил R<SB POS="POST">2</SB>-H R<SB POS="POST">3</SB>--NH-CH(CH<SB POS="POST">3</SB>)-COOR<SB POS="POST">5</SB> R<SB POS="POST">4</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил R<SB POS="POST">5</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, бензил, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - получение новых, более активных пептидов. Способ включает ацилирование соединения формулы II, где R<SB POS="POST">2</SB>,R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> имеют указанные значения, соединением формулы R<SB POS="POST">1</SB>-CO- HAL, где R<SB POS="POST">1</SB> имеет указанные значения HAL - галоид, причем функциональные группы, не участвующие в реакции, могут быть защищены с последующим, в случае необходимости, избирательным удалением защитных групп. 1 табл.
СОЮЗ COBETCHMX
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕ1ЕНЧЯ с „,...„. 1 "ль. - с- э с ф (5a "М
gp „ (C3 ! с0
I и
i%
ГУ;УДДРС.ЩЕИИЩ ЦСЦЩЕТ
ПО ИЗОЕРЕТЕНИЙЧ И ОТНРЬГВ НМ
ГАМ ГНМТ СССР (21 ) 4203671 /23-04 (62) 4028527/23 -04 (22) 1 7, 11 . 87 (23) 24, 11,86 (31 ) РСТ/US 85/02351; 900934 (32) 25 .11 . 85; 27, 08,86 (ЗЗ) US (46) 23.04.90. Бюл. Г 15 (71 ) Пфайзер Инк . (U S) (72) Джеимс Патрик Риззи (US). (53) 547. 964,4. 07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Сов ременные методы органической химии. И.: Химин, 1 964, с. 431 . (54) CHOCO ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТИДОВ (57) Изобретение относитсн к полученчо пептидов общей дюрмулы д,-с(о)ин В Со®
СИ (e соиси® b-с 01 с
Изобретение относится к способу получении пептидов — новых биологических активных соединений, которые могут найти применение в медипине.
Пель изобретения — способ получении новых пептидов, обладающих более высокой нммунсстимулирующей активносT5 IO
Пример 1. 11-Изовалерил-Ргамма-глутамип-гпипил-0- алании
1А. Хлористоводородная соль слож- ного бензилового эфира глишюл-Э-ала нина, „Я0„„156ОО58 (11 1 5 С 07 К 5! 06 „А 61 К 37 сс O? щ-,=д, к=х .=-с==ъ.= —.=-:=. =H 2N g 3 С() ОВ ц
СН
1 - 0(П (cH )., есщискГйz3 — с где R< — С -С о-ялкил, пиклогекснл. пиклогексилметил ? — 1!; Ч.-. — МН--
CH(CH3) -COOR; R+ - Н, С,-С,.— лк: л;
El
В., — Й, С,-С -алкил, бекэип, которве г могут найти и римекен ие в медиан - е .
Пель изобретения — получение новых, более активных пептидов, Способ в ..нюхает яцилировяние соединения Ьормулн
Ii, где R, Л.з и,, имеют укяэякнь,е значекия, соединением Формула Р„
CO" Hal, где R < имеет укаэанные зкя. е— нив, На1 - гялоиц, причем дьуккциокялькые группьс,, ке участвующие в рея.:<пик могут бьгть защищены с последуюг, м, в случае необходимости, избирятелькь удалением защитных г рупп . 6 табл.
К холодному (О С) раствору 100 мл хлористого метилена, содержащего 10 (57 ммоль) N-трет-бутилокси-кярбо— нилглииина, 20 г (57 ммоль) соли п-толуопсульфокислоть сложного б "нэклового эфир а П -аляниня и 5, 7 7 г (57 ммоль) триэтиламина, добявл. ..ют
12 3 r (60 ммоль) дипиклогекс пкярбодиимида. Полученную реякцйокную смесь оставлжат длн нагревякик до комнат sov температуры. Через 18 ч эту снес-:. отфильтровывают и филь трят кокпектрч руют в словах вакуума. Ос-.я г<-.к цяст1 560058 воряют в 200 мл этилацетата и органи" ческий слой промывают 2,5 .-ной хлористоводородной кислотои водой, на4 сыщенным раствором бикарбоната натрия и раствором рассола. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. К полученному маслу добавляют 200 мл диоксана, насыщенного хлороводородом. Через 30 мин добавляют 400 мл простого диэтилового эфира и полученный продукт фильтруют под слоем азота. Выход 1 О, 9 r (70%).
1 В. N-трет-Бутоксикарбонип-Э-гамма-глутамнп(альфа-бензиловый эфир)— оксисукцинамидный эфир.
К 1500 мл хлористого метилена, содержащего 50 г (143 ммоль) альфа-бензилового эфира N-трет-бутоксикарбо- 2р нип-Э-гамма-глутаминовой кислоты и
17,3 r (150 ммоль) N-оксисукцинамида, добавляют 30,9 r (15 ммоль) дицнклогексилкарбодиимнда и полученную реакционную смесь оставляют для пере- 25 мешивания при комнатной температуре в течение 18 ч . Твердые вещества фильтруют и фильтрат концентрируют в условиях вакуума. Остаток превращают
1 в порошок с помощью простого диэтило- 30 вого эфира и твердые вещества фильтруют под слоем азота. Выход 43,7 r (68 ) .
1 С. Хлористоводородная соль слож ного бензилового эфира Э-гамма-глу35 тамил (альфа-бензиловый эфир) -глицилЭ-алан ина . раствор, содержа щий 4,3 « (9,45 ммоль) N-трет-бутоксикарбонип-, Э-гамма-глутамип (альфа-бензиловый 40 эфир) -оксисукцинамидного .эфира, 2, 71 г (9, 92 ммоль) хлористоводородной соли:, сложного бензилового эфира глицил-Эаланина и 1,0 г (9,92 ммоль) триэтипамина в 100 мл хлористого метилена 45 оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем концентрируют в условиях вакуума. Остаток растворяют в 200 мл этил ацетата и раствор промывают. 2,5%-ной хлористоводородной кислотой, водой, 10 .-ным карбонатом калия и раствором; рассола. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и вью паривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 200 мл диоксана, насыценного хлороводородом, и оставляют для перемешивания в течение 2 ч.
Этот раствор концентрируют до сухого состояния в условиях вакуума, а остаток превращают в порошок с помощью простого диэтилового эфира, Твердые вещества фильтруют под слоем азота, Выход 3,41 г (73 ) .
1D. N-Изовалерип-Э-гамма-глутамнпглицил Э-алании.
К раствору 1,0 .г (2,03 ммоль) хлористоводороднои соли сложного бензилового эфира D-гамма-глутамил (альфабензиловый эфир) глипнл-Э-аланина и Я 6 мг (6,09 ммоль) триэтиламина в
50. мл хлористого метилена добавляют
480 мг (4,06 ммоль) хлорангидрида изовалериановой кислоты н реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 80 ч. Хлористый метилен выпаривают в условиях вакуума и остаток растворяют в этилацетате, Полученный раствор промывают 2,5%-ной хлористоводородной кислотой, водой, 10 -ным карбонатом калия, водой и раствором рассола. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в условиях вакуума. Остаток превращают в порошок с помощью простого диэтилового эфира, фильтруют под слоем азота (910 мг) и
700 мг растворяют в 50 мл метанола.
К этому раствору добавляют 200 мггидроокиси палладия и эту смесь взбалтывают в атмосфере водорода при давлении 50 фунтов на 1 кв.дюйм в течение 3 ч. Катализатор фильтруют и растворитель удаляют в условиях вакуума. Остаток растворяют в воде и лиофилизируют с образованием 364 мг.
Выход целевого продукта 65 ..
МИР-спектр (ЭИБО-Йt;) ч. на млн:
8,25-8,05 (m, ЗН); 4,33-4,12 (m, 2Н);
3,72 (d, Л = 6 Гц, 2Н); 2,21 (й, J =
= 8 Гц, 2H); 1,88-1,68 (m, 1Н); 2,081,9 (m, 4Н); .,1,28 (d, J = 8 Гц, ЗН);
0,9.(d, J=7 Гц, 6Н), Пример 2 ° При использовании в качестве исходных материалов хлорангидрида соответствующей кислоты и хлористоводородной соли сложного бензилового эфира D-гамма-глутамнп(альфа-бензиловый эфир) -глицил-D-аналина и выполнении процедуры, описанной в примере 1Э, получены соединения, перечисленные в табл. 1 ° Все соединения получены с выходом 30-75%.
Пример 3, N-(3-(S)-Иетилгептаноип) -D-гамма-глутамип-? -аланил-Эалании.
0058 б
5 156
3А. Сложный бензиловый эйир N-третбутоксика рбонип-!--алан ил-Э-аланина
К раствору 23,0 r (0,.121 моль)
N-трет-бутокс и-карбонил-Е-аланина, 42, 6 г (О, 1 21 моль) соли па ра-толуолсульфокислоты сложного бензилового эфира D-.àëàíèíà и 17 мл (0,121 ммоль) .триэтипамина в 400 мл холодного (О С) хлористого метилена по каплям добавляют 25,0 г (0,121 моль ) дициклогексипкарбодиимида в 100 мл хлористого метилена. После перемешивания.в течение ночи при комнатной температуре твердые вещества фильтруют и Ьипьтрат концентрируют до образования масла.
Остаток растворяют в 400 мл этилацетата, который промывают -1 -ньм раствором хлористоводородной кислоты, l О -ным раствором карбоната калия, водой и раствором рассола. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и концентрируют до образования масла. Остаток превращают в порошок с помощью простого диэтило,вого эфира и полученные твердые вещества фильтруют под слоем азота, 16,0 г. Дополнительные 12,7 г пелевого продукта крысталлизуют на Ьипьтрате.
ЗВ. Хлористоводородная соль сложного бензилового эфира L-аланил-Эаланина.
Берут суспензию 28,7 r сложного бензилового эфира И-трет-бутоксикарбонип-! -аланил-D-аланина в 150 мл диоксана, насыщенного хлоровородором.
Эту смесь перемешивают в течение 4 ч ,при комнатной температуре. Растворитель удаляют в условиях вакуума и остаток превращают в порошок с помощью простого диэтилового эфира. Полученные твердые вещества фильтруют, вновь растворяют в хлористом метилене и раствор концентрируют до достижения объема, равно го 1 50 мл . Дсбавляют простой эфир и твердые вещества, фильтруют под слоем азота. Выход 22,0 r (35 ) .
3С. Сложный бензиловый эфир N-третбутоксикарбонип-Э-гамма-глутамип (альфа-бенз иловый эфир) -L-аланил-D-аланина .
К суспензии 5,0 г (9,54 ммоль) дициклогекс илам ина аль Ьа-6 енз илового ., эфира N-трет-бутоксикарбонип-Э-гаммаглутамина и 2,76 г (9,64 ммоль) хлористоводородной соли сложного бензилового эЬира L-аланил-D-аланина в
100 мл хлористого метилена, охлажденного до О С, добавляют 2,0 г (9,64 ммоль) диииклогексипкарбодиимида в 20 мл такого же растворителя.
После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре твердые вещества фильтруют и Ьильтрат концентрируют в условиях вакуума. Остаток обрабатывают 150 мл этилацетата, твердые вещества фильтруют и фипьтрат промывают 1 Е-нбй хлористоводородной кислотой, 1 О .-ным раствором карбоната; каг.ия, водой и раствором рассола. Органическую фазу высушивают над суль— фатом натрия и концентрируют с образованием белого твердого вещества, которое превращают в порошок с помо-: щью простого эфира, в результате чего получают 4,I г целевого продукта, ЗЭ. Хлористоводородная соль сложного 6ензилового зАира D-гамма-глутамил (альоша--бензиловый эЬир) -.1-аланилD-аланина.
К суспензии 4,1 г (7,21 ммоль) сложного бензилового эЬира N-трет-бутокси-карбонип-Э-гамма-глутамип (альфа-бенз иловый эфир) -L-аланип-Э-аланина в 50 мл диоксана добавляют 100 мл диоксана, насыщенного хлороводородом, и реакгионную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, Растворитель удаляют в условиях вакуума и остаток превращают в порошок с помощью простого диэтилового эфира. Выход 3,5 r.
ЗЕ. Сложный бензиловый эфир N-(3(S) -ме тип г еп тано кч )-Э -гамма -глутамил(альфа-бензиловый эАир) -! -аланип-Эаланина.
К 1,0 r (1, 98 ммоль) сложного бензилового эфира D-гамма-глутамип(альфа — б ен з илов ый эфир) -L-алан ил-Э-аланина и 0,833 мл (5,93 ммоль) триэтиламина в 50 мл хлористого метилена добавляют 390 мг (2, 37 ммоль) 3-(S) -Метилгептаноипхлорида и реакционную смесь перемешивают под слоем азота в течение 45 мин. Реакпионную смесь выливают в 150 мл этилацетата и органическую фазу промывают 10%-ной хлористоводородной кислотой, 1 0 .-ныл раст; вором карбоната калия, водой и раствором рассола. Органическую фазу высуп-ивают над сульфатом натрия и концентрируют до сухого состояния. Остаток превращают в порошок с помощью простого эфира и Ьипьтруют под слоем азота ° Выход 900 мг.
7 15600
3F. N- 3-(S) -Метилгептаноил-0-гамма-глутамип-1--аланил-0-алании.
Смесь 200 мг гицроокиси паляадия на угле и 900 мг сложного бензилового эфира N-(3-(S) -метилгептаноип )-D-гамма-глутамил(альфа-бензиловый эфир)L-аланип-D-аланина в 50 мл метанола взбалтывают в атмосфере водорода при давлении 50 фунтов на 1 кв, дюйм в. течение 1 ч. Катализатор фильтруют, а растворитель удаляют в условиях вакуума. К остатку добавляют воду и удаляют при пониженном давлении с образованием 492 мг продукта в виде бе- 15 лого твердого вещества, т.пл. 1 65
168 С.
ЯКР-спектр (IMSO-dg), ч. на млн .
8,21-7,98 (m, ÇH),; 4,41-4,1 (m, ЗН);
2,3-2, 06 (m, 4H); 2, 06-1,56 (m, 6Н); 20
1, 43 -1, 02 (m, 11 H); 1, 02-0, 73 (m, 6Н)
Пример 4. N-(3-(S, К)-утилгексаноип j-D-гамма-глутамип(альфа-нбутиловый э*ир) -глицил-Э-алании .
4А. Соль N-трет-бутоксикарбонип- 25
D-гамма-глутамил(альфа-н-бутиловый эфир)дипиклогексиламина.
Раствор 39 5 г (0,172 моль) ангидрида N-трет-бутоксикарбонил-Э-глутаминовой кислоты в 75 мл сухого тет- щ рагидрофурана в течение 2 ч по.каплям добавляют к раствору 47 мл. (0,516 моль) и 34,3 мл (0,172 моль), дициклогексиламина в 300 мл простого эфира при О С. Реакционную смесь .осо о тавляют для перемешивания при О С в течение 3 ч. и в течение ночи хранят в холодильнике. Твердые вещества отфильтровывают, суспендируют в этаноле, фильтруют, получают 43,3 г. 40
4В. Хлористоводородная соль сложного бензилового эфира D-гамма-глутамил(альфа-н-бутиловый спирт) -глицил-.
D-аланина.
Продукт, полученный в примере 4А (10, r, 0 021 моль), и 6,7 r (0,024 моль) хлористоводородной соли сложного бензилового эфира глицил-Dаланина суспендируют в 200 мл хлорис.того метилена под слоем азота и охлаждают до 0 С, В эту суспензию доо бавляют дициклогексипкарбодиимид (4,25 г, 0,021 моль ) и смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры в течение ночи. Побочный продукт мочевины Фильтруют, а растворитель удаляют в условиях вакуума.
Остаток об рабатывают этила петатом и фильтруют. Фипьтрат последовательно промывают водой, 2,57-ной хлористово— дородной кислотой водой 1 07.-ныл раствором карбоната калия и рассолом.
Органическую фазу высушивают над сульфатом. магння, растворитель удаляют в условиях вакуума, а остаток растворяют в 300 мл диоксана, насыщенного хлороводородом. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре растворитель удаляют, а остаток превращают в порошок в смеси этипацетата и гексана (1:1) и Аипьтруют, Выход 7,4 г, 4С. N-(3-(S, R) -этилгексаноил )-Эглутамил(альфа-н-бутиловый эфир) -глицил-D- алании, К продукту, полученному в примере
4В. (1,0 г, 2,35 ммоль), 0,99 мл (7, 05 ммоль) триэтиламина и 50 мл хлористого метилена добавляют 460 мг (283 ммоль) 3-(S, R) -этилгексаноилхлорида, после чего реакпионную смесь перемешивают в течение ночи под слоем азота. Растворитель удаляют в условиях вакуума, а остаток растворяют в этилапетате. Органическую фазу последовательно промывают l OX-ной хлористоводородпой кислотой, водой., 10 -ным карбонатом калия и рассолом. ,Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния, а растворитель удаляют в условиях вакуума, Oc— таток растворяют в 10 мл этанола и взбалтывают с 1.70 мг 107.-ной гидроокиси палладия в атмосфере водорода при начальном давлении, равном 50 фунтам на 1 кв.дюйм, в течение 1,5 ч.
Отработанный катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют в условиях вакуума. Выход 100 мг.
ЯИР-спектр (DMSO& g), ч . на млн:
8,18 (d, J = 6 Гц, 1Н); 8,10 (d, J =
6 Гц, 1Н); 8,02 (t, J = 5 Гц, 1Н);
4284? 0 (m, 2Н); 400 (t, J =6 Гц, 2Н); 3,78-3,56 (m, 2H); .2,18 (t, J =
6 Гц, 2Н); 202 (d, 1 = 6 Гц, 2H)
2 Ä 00-1, 60 (m, ÇH); 1, 58-1, 42 (m, 2P);
1,28-1,08 (m, 8H); 1,24 (d, J = 6 Гц, ЗН);
О, 92-0,76 (m, 9Н) .
Пример 5. В результате примененияя п ро педу ры, on ис анно и в и римере 4; и использования в качестве исходных материалов необходимых реагентов были получены соединения, приведенные в табл. 2.
Пример 6, Сложньпт этиловый эйир Ч-(3-(R, 8) -зтилгексаноип )-Dгамма-глутамип-глииил-D-аланина.
1560058
6А, Хлористоводородная соль слож-. ного этчловог о эфира D-гамма -глутамил (альфа-бензиловый эфир) -глицил-0аланина .
К суспензии 14,8 г (0,0285 моль) соли дипиклогексиламина альфа-бензилового эфира N-трет-бутокси-карбонипD-гамма-глутаминовой кислоты и 6 г (О, 0285 моль) хлористоводородной соли сложного этилового эфира глицилD-аланина в 200 мл хлористого метилена добавляют 5,6 r (0,0270 моль) диг циклогексипкарбодиимида, после чег о эту смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи, мочевину AHJTbTруют, а растворитель удаляют в условиях вакуума. Остаток обрабатывают
300 мл этипацетата, фипьтруют и <Ъильтрат последовательно промывают 2, 5%ной хлористоводородной кислотой, водой, 1 0%-ньм раствором карбоната калия и рассолом. Органическую *азу отделяют, высушивают над магнием и концентрируют в -условиях вакуума. Остаточное масло растворяот в 450 мл диоксана, насыщенного хлороводородом.
Этот раствор перемешивают в течение
2 ч, после чего растворитель удаляют в условиях вакуума. Остаток превращают в порошок с помощью простого эфира и фильтруют. Выход 11,2 г.
6В. Сложный этиловый эфир N- 3(R, S) -этилгексаноип)-Э-гамма-глутамил-глицил-D- аланина.
K продукту, полученному в примере
6А (1,0 г, 2,35 ммоль ), и О, 98 мл (6,98 ммоль) триэтиламина в 30 мл хлористого метилена, находяшихся в атмосфере азота, добавляют 378,мг (2,33 юдоль) 3-(Л, Я -этилгексаноип- хлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч эту смесь выливают в 1 00 мл этипацетата, после чего органическую Лазу последовательно промывают 10%-ным раствором карбоната калия и рассолом.
Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в условиях вакуума. Белый твердый остаток растворяют в 30 мл метанола и гидроокиси палладия в атмосфере водорода при начальном давлении„ равном 50 фунтам на 1 кв, дюйм. Через 2 ч катализатор фильтруют, фильтрат концентрируют до сухого состояния. Остаток превращают в порошок с помощью простого эфира и фильтруют. Выход 275 мг (35%) .
Я1Р-спектр . (ПИВО-d @) ч, на млн;
8,26 (d, J = 8 Гц, I H); 8 14-8,02 (m, 2Н); 4,31-4, 00 (m, 2Н); 4, 06 (q, — i О Гц, 2Н); 3,78-3,60 (m, 2H); 1,17 (t, J = 8 Гп, 2H); 2,08-1,65 (m, 1Н);
2 08 (e, 3 = 8 Гц, 2Н); 1,82 1,53 (m, ЗН); 1,40-0,96 (m, 5H); 1,23 (Л, J = б Гц, 3Н); 1,14 (с, J = !О Гп, ЗП) О, 90-0, 64 (m, 6H) .
Пример 7. В результате ис-. пользования соответствующих реагентов в качестве исходных материалов и выполнения процедуры, описанной в примере, получены соединения, приведенные в табл. 3.
Пример 8. Повторяют процедуру, описанную в примере 6, с использованием соответствующих реагентов в качестве исходных материалов, эа исключением выполнения гидрогенизации, в ре зуль тате чего получают соедине ния, приведенные в табл, 4.
Пример 9. Кристаллический
N-(3- (S) -метилгептаноил )-Э-гамма-глутамил-глицил-В-алании.
Сложный бензиловый эбир N-(3-(S)— метилгептаноип)-D-гамма-глутамил(аль— фа-бензиловый эфир)глицил-П-аланина (30,8 r) суспендируют в 300 мл абсолютного этанола в 2-литровом автоклаве. К этой суспензии добавляют 5%-ный палладированный уголь (I, 54 г, смочен
50% воды ). г1осле этого смесь гидрогенизируют при давлении, в 4 раза превышающем атмосферное, в течение чего завсршается поглощение водорода.
Катализатор отделяют фильтрованием сначала на бумаге, а затем на пористом нейлоне с размером пор 0,45 мкм с применением 100-1 50 мл этанола для переноса и промывки. Фильтрат, соеди" ненный с промывньми щелоками, наносят на влажное белое твердое вещество, которое растворяют. в 150 мл горячей смеси абсолютного этанола и аиетонитрила при соотношении 1 . 10, осветляют путем горячего фильтрования, уваривают до. 35 мл, медленно. охлаждают до комнатной температуры, гранулируют и фильтруют с образованием кристаллического плотного неэлектростатического продукта, укаэанного в заголовке.
Выход 20, 1 г (94%) .
ИК-спектр (нуджоловая паста), см
3340; 3300; 2900; 2836; 1725; 650;
1628; 1580; 1532; 1455; 1410;,! 370;
1280; 1240; 216; 1175.
156
0058
Этот кристаллический продукт (9,4 г ) далее очищают путем растворения в 1000 мл ацетона при нагревании
v с обратным холодильником в течение
1 ч. Этот раствор охлаждают до комнатной температуры и производят затравку следовым количеством указанных кристаллов. После перемешивания в течение 6 ч указанный в заголовке продукт выделяют фильтрованием путем промывки минимальньм количеством ацетона и высушивают в условиях вакуума при 35 С. Выход 7, 25 r . Обладает идентичными характеристиками инфракрасно
ro спектра.
Пример 10. Сложный бензило- вшй эйир N- 3-(R) -метил-4-гептеноип)D-гамма-глутамип(альфа-бензиловый эфир) -глицил-Р-аланы а, В результате выполнения процедуры, описанной в примере 10, и использова" ния 2,77 r (5 ммоль) хлористоводород" ной соли сложного бензилового эфира
D-гамма-глутамил(альфа-бензиловый эфир) -глицил-D-аланина и хлорангидрида кислоты, полученного из:747 мг, (5 ммоль) 3-(R)метил-4-гептеновой кислоты, получают указанное B заголовке соед инеи ие .
Пример 11. N-(3-(R)-метил4-геп тано ип 1-D -гамма-глутамил-глипилD-алании, Смесь 500 мг продукта, полученного в примере 1 О, и 26 мг 5Х-ного палладированногс угля (смоченного 50Х воды) в 125 мл этанола взбалтывают в атмосфере водорода при начальном дав лении, в 4 раза превышающем атмосферное давлен ие, в течение 2, 5 ч . Катализатор фильтруют, а растворитель удаляют в условиях. вакуума. Полученный продукт очищают в соответствии с пропедурой, описанной в примере 9, при этом он во,всех отношениях идентичен продукту, полученному в том же примере.
Способ получения А. Пиклогексилаце т илхло рид .
А1 . Этилциклоге,кс ила цетат, К 4,9 г 60Х-ноге гидрида натрия в масле добавляют достаточное количество гексана для растворения масла. К несодержащему масла гидриду натрия в атмосфере азота добавляют 1 00 мл сухого тетрагидрофурана, а затем раствор 22,2 мл триэтилфосфоноацетата в
80 мл сухого тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной темпера10 l5
55
50 туре в течение 1 ч добавляют 1 О, 5 мл ииклогексанона в 40 мл тетрагидрофу-. рана, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи„Реакционную смесь выливают . в воду и экстрагируют простым диэти» ловым эфиром. Органическую фазу промьвают 1 н. раствором гидроокиси натрия, водой и рассолом. Органическую фазу отделяют, высушивают:над сульфатом магния и концентрируют при по.ниженном давлении.
Остаток растворяют в 250 мл метанола, обрабатьвают 1,5 r 10Х-ной rидробкиси палладия на угле, после чего эту смесь взбалтывают в атмосфере водорода под давлением 50 грунтов на
1 кв,дюйм в течение 4 ч. Катализатор фильтруют, а Фильтрат концентрируют в условиях. вакуума. Остаток перегоняют при 45-50 С и давлении 0,4 Торр с образованием 15,4 r (выход 90Xj целевого промежуточного продукта, А2 . Пиклогек сила це тилхло рид. .К 1 00 мл метанола, содержащего
15,4 г этилциклогексилацетата, добав. ляют 15,2 г гидроокиси калия, после чего этот раствор нагревают с обратньи холодильником в течение 3 ч. Метанол удаляют в условиях вакуума, а остаток об раб ать1вают водой. Рас тво р экстрагируют простым диэтиловым эфиром,.а затем подкисляют ОХ-ной хлористоводородной кислотой. Подкисленный раствор экстрагируют свежим простым эфиром, органическую фазу отделяют и промывают водой и раствором рассола. Удаление растворителя после высушивания позволяет получить жидкий остаток.
Этот остаток растворяют в 60 мл хлористого метилена и обрабатьвают
18 мл оксалилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь конпентрируют в условиях вакуума, а остаток перегоняют при 45-50 С и давлении
0,4 Торр с образованием 12,5 г продукта (выход 86Х) .
Способ п олуч ен ия В, В. результате выполнения общей процедуры, описанной в способе получения
А,;.й использования в качестве исход1 ных материалов триэтилйосйоноаиетата и соответствующего альдегида или кетона получают хлорангидриды кислоты, приведенные в табл. 5 ..
Способ получения С.
С1, 6-Метилгептаноилхлорид с 1,3ок с и-4 -ме т ил-1 -и ен т ил .
К 90 мл 1,0 И раствора бромистогс винилмагния в тетраггдройуране, охлажденного до 5 С, по каплям добавляют 6,3 мл изобутиральдегида в
30 мл тетрагидрофурана, после чего полученную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры.
Через 2 ч реакционную смесь добавляют к насыщенному раствору хлористого аммония и экстрагируют простым эфиром.
Эфирные .экстракты соединяют, промывают насыщенным расTBoром хлористого аммония, насщенным раствором бикарбоната натрия и раствором рассола и вь сушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют в условиях вакуума с образованием 6, О г пеле гродукта.
С2. Сложный этиловый эйир 6-метил4-гептановой кислоты.
Смесь 18,2 г 3 — окси — 4- метил-1-пен- 25 тена, 200 мл триэтилортоформиата и
500 мл и-толуолсульфокислоты обрабатывают 400 мл толуола и нагревают дс температуры кипения с обратным холодильником над молекулярными ситами с о размером ячеек 4А в течение 24 ч, Растворитель удаляют в условиях вакуума, а остаток перегоняют. фракция, перегоняемая при 45-64 С и давлении
0,5 Торр, позволяет получить 7,5 г
35 целевого продукта.
СЗ. Сложный этиловый эфир 6-метилгептановой кислоты.
К 7,5 r сложного этилового эфира
6-метил-4-гептеновой кислоты в 75 мл
40 метанола добавляют 700 мг 107.-ной гидроокиси палладия на угле, после чего эту смесь взбалтывают в атмосфере водорода под давлением 50 @унтов на 1 кв, дюйм в теч ен ие 1, 5 ч . Катали- 45 затор фильтруют, а растворитель удаляют в условиях .вакуума с образованием 5,7 г целевого продукта..
С4, 6-Иетилгептаноилхлорид.
В результате выполнения процедуры, описанной в способе получения А2, при использовании 5,7 г сложного этилового эфира 6-метилгептеновой кислоты получают 2, О г целевого продукта, т. к ил. 30-34 С при давлении о
0,5 Торр.
Способ получения D. 2-Метилгептаноичхлорид.
D1 ° 2-Метилгептановая кислота.
1 560058 14
К холодному (О С) раствооу 100 мл сухого тетрагидрофурана, содержащему:
11,8 мл cyxor диизопропиламина и
55 мл 1,6 И раствора н-бутиллития, добавляют 5,4 мл н-гептеновой кислоты, после чего эту смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждают до О С и добавляют
7,2 мл иодистого метила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре под слоем азота в течение
1,5 ч, а затем выливают в )OX-ную хлдристоводородную кислоту и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (3 100 мл) . Экстракты соединяют, промывают 1 О -ной хлористоводородной кислотой, водой, 207-ным бисульАатом натрия и раствором рассола, после чеrо высушивают над сульфатом маг ия.
Растворитель удаляют в условия> вакуума, а остаток (5,61 г) растг.вяют в метаноле, содержащем 5,1 r гь., роокиси калия. После перемешивани. в течение ночи метанол удаляют, а остаток растворяют в 150 мл воды. Водный слой промывают простым эфиром (2 >
<100 мл) и подкисляют 107-ной хлористоводородной кислотой. Полученный продукт экстрагируют простым эфиром, промывают 207-ным раствором бисульфата натрия и рассолом, а затем высушивают над сульфатом магния. Удаление простоro эфира позволяет получить
5,0 г продукта в виде жидкости желтого пве та.
D2. 2-Метилгептаноилхлорид.
В результате использования 5 r 2метилгептановой кислоты и 7,6 мл оксалилхлорида и применения процедуры, описанной в способе получения А2, получают 3,3 г нелевого продукта, т.кип, 32-34 С при давлении 0,6 Торр, Способ получения F.. 3-(S) -Метилгептаноилхлорид.
El Монометиловый эфир 3-(R)-метилглутаровой кислоты.
В 5-литровую четырехгорлую колбу, оснащенную мешалкой и электродом для регулирования показателя рН наливают 2,5 л О, 01 М буферного раствора фосфата калия с показателем рН 7,0 с последующим добавлением 150 мг эстеразы печени поросенка и 150 г диметил-3-метилглутарата. Показатель рН этой смеси сохраняюò ðàâíûì 6,85 путем периодического добавления 10Ж-ного раствора карбоната калия. Через
15 15
2,5 ч реакционную смесь подкисляют
10 -ной хлористоводородной кислотой до достижения показателя рН 2,0, после чего продукт экстрагируют простым диэтиловым эйиром. Экстракты соединяют, высушивают над сульфатом магния и концентрируют.в условиях вакуума с . образованием 114 r целевого..продукта.
I d 3 = -1,48 (СН СО, С = 0,086 г7мл);
Г2. Метил-3-(R)-метил-5-оксипентаноат, К 114 г монометилового эфира 3(R) -метилглутаровой кислоты в 61 5 мл сухого.тетрагидрофурана., охлажденного о до 0 С, медленно добавляют 391 мл
2 М раствора диметилсульфида борана
t в тетрагидрофуране, После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение ночи при Комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают и медленно добавляют 50.мл воды.
Реакционную смесь экстрагируют (3«
«1 00 мл) простым эфиром. Экстракты соединяют, промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствором рассола, после чего высушивают над сульфатом магния. Удаление растворителя позволяет получить
37 r целевого продукта, ЕЗ. Метил-3-(R) -метил-5-(грет-бутилдиметилсилилокси)пентаноат.
К раствору 37 г (0,253 моль) метил-3-(R)-метил-5-оксипентаноата и
37 r (0,543 моль) имидазола в 500 мл диметилформамида добавляют 37 г . (0,249 моль) трет-бутилдиметилсилилхлорида, после чего реакционную смесв перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют (4x, «1 00 мл) п рос тым эфиром. Соединенные экстракты промывают. 10 "ной хлористоводородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрии, водой и раствором рассола, а затем высушивают над сульфатом магния, Удаление растворителя позволяет получить 121,78 r, сырого продукта, после перегонки которого получают 107,12 r чистого про-. дукта, т.кип. 80-81 С при давлении
0,4 Торр.
Е4. 3-(8) -Метил-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-I ïåíòàíîë.
К 8,5 г (0,224 моль) алюмогидрида лития в 250 мл простого диэтилового эфира, находящегося под слоем азота, добавляют 53,5 г (0,206 моль) метил3-(S) -метил-5-(трет-бутилдиметилси60058
16 лилокси) пентаноата в 125 мл простого эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0ОС, а затем по каплям добавляют 8,4 r воды, 8,4 мл
5 !
15%-ного раствора гидроокиси натрия и 25,5 мл. воды. Твердые вещества фильтруют, органическую фазу отделяют и промывают водой, 2,5 .-ной хлористоводородной кислотой и раствором рассола, Органическую базу высушивают над сульфатом магния и концентрируют в условиях вакуума с образованием 46 r продукта.
Е5. 3-(R)-летия-5-(трет-бутилдиметилсипилокси) -1 -пентанал.
К 56,3 г оксалилхлорида.в 300 мл сухого хлористого метилена, охлаждено ного до -60 С и находящегося в атмос20 фере азота, по каплям добавляют
74,81 г диметилсульфоксида н 100 мл сухого хлористого метилена. Через
15 мин по каплям добавляют 92,0 г
3-($) -метил-5-(трет-бутилдиметилси25 лилокси) -1 -пентанола в 250 мл такого; же растворителя. Через 30 мин добавляют 206,1 r триэтиламина, находящегося при температуре -60 С, с последующим удалением охлаждающей ванны.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре .в течение
1,5 ч, а затеи выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают 2, 5 -ной хлористово35 дородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и раствором рассола, а затем высушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют, остаток растворяют в простом эфи40 ре и вновь промывают и высушивают, как описано ранее. Удаление. простого эфира позволяет получить 90,9 г целевого продукта.
Еб. 5-(8) -Кетил-7-(трет-бутилдиме45 тилсилилокси) -2-гептен.
К суспензии 80 г (0,2155 моль) бромистого трийенил-этилфосйония в
800 мл сухого тетрагидрофурана, охлажденного до 0 С, добавляют 165,7 мл
1,3 M раствора н-бутиллития (0,2155 моль) в таком же растворителе. Через 2 ч к реакционной смеси по, каплям добавляют 45 r (0,196 моль)
3-(R)-метил-5-.(трет-бутилдиметилси55 лилокси) -1 -пентанола в 200 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют для перемешивания в течение
2 ч при комнатной температуре, а затем выливают в воду и экстрагируют
0058 !
8 жим введения зависел от используемых инфекционных микроорганизмов: за
24-0 ч до заражения Klebsiella pneumoniae у нормальных мышей; эа 3, 2
5 и день до заражения Escher.ichia coli или Staph. aureus у мышей с нарушенным иммунитетом. Заражение ;роиззодили внутримьш.ечно (1Р) в случае
Г.coli u Staph. aureus.
Дпя заражения использовали объем .
0,2 мл. Смертность регистрировали через 7 дней в случае K.pneumoniae u через 3 дня в случае заражения двумя другими М роорганизмами °
Приготовление культуры.
К.pneumoniae, Е.cali или Staph.
aureus. культуру выделяют в чистом виде из замороженной крови на агаре
20 с сердечно-мозговым экстрактом (В11Х) .
Три колонии отбирают иэ культуры на чашках Петри, выращиваемой в течение
18 ч, и помещают в 9 мл буж она с сердечно-мозговым экстрактом. чульон25 ную культуру выдерживают в течение
2 ч при 37 С в круговой качалке, после чего 0,2 мл переносят на поверхность нескольких скошенных агаров с сердечно-мозговым экстрактом. После о выращивания в течение 18 ч при 37 С скошенные агары промывают бульоном с сердечно-мозговым экстрактом, плотность культуры регулируют с помощью вещества "Спектроник 20", после. чего производят соответствующее разбавле35 ние до достижения уровня заражения у нормальных мьш ей, соответствующего дозе, приводящей к смерти 907 особей.
Результаты испытаний приведены в
4р табл. 6.
Проведенные испытания показали что в испытуемых дозах предлагаемые соединения не проявляют признаков токсичности, т.е. могут быть отнесены к категории малотоксичных.
Таким образом, ссединения, полученные в условиях предлагаемого способа, малотоксичны и обладают более высокой иммуностимулирующей активностью, чем известное соединение FK-156.
Формула изобретения
Способ получения пептидов. общей формули O
17
156 простым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и раствором рассола, после чего высушивают над сульфатом магния. Удаление растворитсля в условиях вакуума позволяет получить желтое масло, из которого после перегонки получают 37,4 г продукта, т.кип. 74-79 С при давлении 0,20,1 Торр.
Е7 . 3- (S) -Ye mr — 1 -геп танол.
К раствору 74,8 г 5- (S) -метил-7(трет-бутилдиметилсилилокс и )-2-гептена в 500 мл метанола добавляют 7,5 r
10Х-ной гидроокиси палладия на угле, после чего эту смесь взбалтывают.в атмосфере водорода в течение 1,5 ч под давлением 50 фунтов на 1 кв.дюйм.
Катализатор отфильтровывают, а растворитель удаляют в условиях вакуума.
Выход 30 г.
Е8. 3-(S) -Ретилгептановая кислота.
К 10 г 3-(S) ìåòèë — 1-гептанола в ! 75 мл ацетона в течение 45 мин по каплям добавляют 90 мл реагента Джонса, находящегося при 15-20 С. Через
15 мин добавляют 15 мл изопропанола и продолжают перемешивание в течение
30 мин. Реакционную смесь выливают в воду и образовавшийся продукт экстрагируют простым эфиром. Экстракты соединяют, промывают водой, раствором бисульфата натрия и раствором рассола, а затем высушивают над сульфатом магния. Удаление растворителя позволяет получить 10 r продукта в виде жидкости, т.кип. 84-88 С при давлении
0,4 Торр. (I) = - 4,46 (СН ОН, С =
О, 1 05 г/мл) .
Е9. 3- (S) -Ретилгептаноилхлорид.
В результате выполнения процедуры, описанной в способе получения А2, с использованием 5, О r 3-(S)-метилгептановой кислоты и 7,5 мл оксалипхлорида получают 2, 9 г целевого хлорано гидрида кислоты, т.кип. 29-32 С при давлении О, 25 Торр.
Проведены биологические. испытания полученных соединений.
Процедура испытания, в которой ис- . пользовали самцов мышей, обработачных С Н/HeN, представлена ниже. Nbiшей акклиматизировали в течение
5 дней до начала испытания, а затем . им вводили подкожно (Б С) или различные растворы (100; 10; 1 и 0 1 MI /кг) испытуемого соединения или плацебо, (физиологический раствор без пироген-, ного препарата ) в объеме 0,2 мл. Ре-
li
g COOS g OH „О
II (СН2) 2СОИСН- С- Z 2
1 560058 20
10.Приорите
Hакам.
2 5;11.85 при R водород.
27 . 08. 86 при R к ил ° т по и риз
15 — водород;
R 5 С,-С6Таблица 1
О
ll
Я,Сии,а СО2Н сн
I Э (CHg) р CONHCHg CON HCHC О g B
I Сн т.< ., С
3 сн (сн ) )175
>110 (разложение) > 1 ГО. (разложение) СН З(СН1) g
>110 (разложение) » — C< „,-алкип, циклогексил, циклогекс илметил;
R — водород1
R - — -НН-СН-.COOR
- 9
t сн, КФ вЂ” водород, С1 С4-алкил4
R - водород С. -С -алкил бену»
9 зил, отличающийся тем, что соединение общей формулы Н2И Э СООБЩА„
СН О
11 (Cu2) > COeV Cu-C -R >
И2 где R; R и «» имеют указанные зна- . т» чения, подвергают апилированию соединением общей формулы
R "СО-На1, где R имеет указанные значения;
Hal — галоид, причем функциональные группы, не участвующие в реакции, могут быть защищены с последующими, в случае необходимости, избирательным удалением, защитных групп.
ЯМР-спектр, ч. на млн » 1 У» (IlMSO-Й,(,) 8, 17-8, 22 (m, 2Н) ;
4,35-4,13 (ш, 2H)1 ;3,83 (d, J = 6 Гтт.» 2Н); 2,22 (t«J =
= 6 Гц, 2Н); 2,15. (с» J =
6 Гц» 2Н)1 2,08-1,65 (m, 2Н) 1 1,45-1,18 (m, 17Н};
090 (с, Л7 Гц, ЗН) (Ю1ЯО-й ) 8, 2-8, 08; (m, 2Н);
: 8,02 (й» .Т = 9 Гтт, 1Н);
4,3-4,1 (m, 2Н)1 3,72 (d, J = 7Гц, 2Н); 2»53-2,40; (ш, 1Н), 2,22 (с, .Х
9 Гц, 2Н); 2,1 -1,7 (m, 2Н); 1,28 (d, J = 9 Гц, ЗН); 1,08-0,9 (ш, 6Н) (ЖБОЙ g,) 8,3-7, 9 (m,ÇÍ) «»
4,33-4,17 (m, 2H);- 3,72 (d, Л - 5 Гц, 2Н); 2,32,1 (m, 2Н); 2,1 0-1, О (m, . 16Н) (DMSO& ) 8,25-8,05 (m, ЗН) э 4»35 4»22 (m» 2Н)»
3,72 (й» .Т =. 6 Гп, 2Н);
2,22 (e., 3 = 8 Гп, 2Б);
2 1 (с, J 8 Гц, 2P};
2, 08-1, 77 (m, 2H}; 1, 55
1560058
22 г
CH3(CHz) >! 90 (разложение) снэ(сн,),—
)180 (разложение) (С Нэ С Н ) фс Н
l (8) сн2— с 3
СН (СН2) CHCHg(s) СН2СНЗ
1 3 24 сн (и, s) (СН Сн СН»)ЯНСН
Продолжение табл. 1 (q, J = 8 Ги, 2Н);= 1,28 (d,,У = 8 Гтт, ЗР); 0,88 (t, J = 7 Гц, ЗН) (DMSO-d ) 8, 33-8,0(тт, 3H); 4, 35-4, 1 (m, 2Н);
-37 (d, Л=6Гц, 2H);
217 (t, J= 8 Гц, 2Н);
2,1 (»., Л = 8 Гтт, 2Н);
2, 05-1, 63 (m, 2Р); 1,48 (t, J = 7 Гтт, 2H); 1,21,1 (m, 7Н); 0 85 (t, J=7Гтт,3Н) (П 0) 4, 42-4, 28 (тп, 2Н);
391(в, 1H); 24 (t, 3= 7 Гц, 2Н); 2,27 (t, J = 7 Гц, 2Н); 2,221, 94 (n, 2Н); 1, 65-1,55 (m, 2Н); 1,39 (d, J =
8 Гтт, ÇH); 1,34-1,17 (m, 8Н); О, 73 (m, ЗН) (D т.Ю Л<) 8,27-8,03 (m, ЗН); 4, 32-4, 1 (тп, 2Р);
3,72 (й, J = 6 Гтт, 2Н);
2,22 (t, J = 10 Гтт,2И);=
2ь27 1;68 (m бн) 1э42
1,0 (т, )ОР); п,94-0,8 (m, бН) (DMS0-d ) 8,22-8, 0 (m, ЗН); 4, 3 2-4, 1 (тп, 2Н);
3,8-3,6 (m, 2Н);= 2,28l, 68 (m, 6Р); 1, 6-1, 0 (m, 12Н);- О, 94-0,7 (m,бН) (DMSO-d ) 8, 29-7 97 (m
3 Н); 4, 33-4, 1 (m, 2Н);3,81-3,59 (m, 2H)1 ;2,321,65 (m, 6Н); 1,65-1,17 (m, 8Н); 1,02-0,68 (m, 6Н) (Ы!БОЙ т,) 8, 3-8; О (m,ÇÍ);
4,32-4,1 (m, 2Н); 3 853, 62 (вт, 2Н); 2, 21 (t, J = 8 Гц, 2Н); 2 02 (d, J. = 8 Гц, 2Р); 2,01-1,9 (m, l н); 1,85-1,5 (m, 8Н); 1,28 (d, ) = 8 Гтт, 3H); ), 28-0,8 (m, 5H) (DMSO c) 8, 18-8, 0 (тп, . ЗР) 4,31-4,1 (m, 2Н);=
38436(m,2Н);222 (»., J = 6 Гтт, 2Н); 2 07 (d, .Т = 8 Гтт, 2Р); 2,031,7 (m, ЗР); 1,4-1, 15 (m, 11Н); О 87 (t, — 6 Гхт, 6Н) 23
1560058
ЙРойолжейие табл, 1 (сн,сн,) снсн.; сн
СН (СН )3 СНСН вЂ”
6 2 сн I .
СН (СН ) g CHCHg— (М) (CH ) CH (CH ) эсн
СН (СН;т) с СН (s,s)
СН СН2
СНЗ(СН )3 СНСН2— (вд) (СН )тсн(СН ) (П т80-d6} 8,27-7,95 (тп, ЗН); 4, 3-4, 1 (тп, 2Н);
3,78-3,6 (m, 2Н) р 2,31,57 (m, 8Н); 1,46-1,13 (m, 8Н); 0,84 (t, J =
= 8 Гц, 6Н). (Р 180-д 6) 8, 18-8, 0 (m, ЗН); .4,24-4,06 (m, 2Н);
3,74-3,56 (m, 2Н); 2, 17. .(t, J = 9 Гц, 2Н); 2,122, О (тп, 1Н); 2, 0-1, 64 (m, 4Н); 1,24 (d, .Т = — 6 Ги, 7Н) 1,14-0, 98 (m, 2Н); 0,81 (d, J = — 6 Гц, 6Н) (0МЯО-с16) 8,2-8, 04 (m, 3H); 4, 2 6-4 08 (m, 2Н);
3 76-3,6 (m, 2Н); 2,281, 64 (m, 7H) ; 1, 4-0, 96 (m, 7Н}; О, 96-0,74 (тН, бн) (DNS0-d 6) 8, 24-7, 95 (тп, 3P); 4,3-4, 08 (m, 2Н);
381 -3 59 (m, 2P); 2 21 (t, .Т = 6 Гтт, 2P); 2,11 (t, J = 8 Pxz, 2Н); 2;051,38 (пт, 7Н); 1,27 (d, J = 8 Гиэ 3H); lэ,17 1 э05 (m, 2Р); 0,86 (d, J =
= 10 Ги, 6Н) (ПМВО-Й6) 8,24-8, 0 (m, 3H); 4, 33-4,11 (m, 2P);
3, 79-3, 6 (m, 2Н); 2,41—
229 (m, 1Н}; 222 (t, 3 = 8 Гц, X) 2,11-1,66 (m, 2Н); 1, 59-1,43 (m, ! Н); 1,38-1,11 (m, l l Н);
1,06-0,95 (тп, ÇH); 0,87 (t, 3 = 6 Ги, ЗН) (И!ЯО-d 6) 8, 24-8, 02 (m,ÇÙ;
4,32-,4,11 (m, 2 ; Зу,843,6 (m, 2Н); 2,24 (t, 8 Гц, 2Н); 2,08 (d, 8 Гц, 2Н); 2,03-1,63 (m, 4Н); 1, 44-1,1 1 (m, 1 2Н);
0,97-0,71 (m, 6Н) (И180-d 6) 8, 24-8, 04 (m, ЗН); 4, 28-4,1 (m, 2Н);
3,76-3,6 (m, 2Н); 2,18 (t, J= 6 Ги, 2Н); 2,1 (t, J = 6 Гц, 2Н); 2,04-1,86 (m, 1Н); 1,84-1, 66 (m, ) Н); 1,56-1, 38 (m, ЗН);
1 560058
Иродолжйтти табл.
2 ) он
СН (СНг) т. СНСН2— (R, S) сн
1 (СНg) 2СН(СН2) g СНСН2 (R,s) н» (СН } СНСН2 СНСН2— сн си2
QPg(CHg) g CHCHg— (R,S) Q- сн (СН СН,),СН(СН,) gсн снЫснг) г с® снг)г(,s) 1,23 (d, J = 6 Гц» ÇEE);
1,2-1»06 (m, ÇH); 0,82 (d, J= 6 Гд, 6К) (И.".80-d<) 8,23-7,98 (m, 3H); 4, 3-4, 13 (тп, 2Н);
3, 81 -3, 61 (m, 2Н); 2, 22 (t, J=8Гц, 2Н); 2181,68 (m, 6Н) р 1,45-1»07 (m, 12H); О, 98-0,8 (m, 6Н) (%180-d ) 8, 37-8, ОЗ (m, ЗН}; 4; 31-4, 1 (тп» 2Н);
3, 78-3, 6 (тп, 2H); 2,26 (t» J = 8 Гц, 2H); 2,21,36 (m, 7Н); 1,3 (d, J = 8 Гц, 5H); 1,26-1,05 (тп, 2Н); 1, 05-0,73 (m, 9Н)
{ХИЛО-d ) 8,23-7,98 (m, 3H); 4, 3-4, 13 (m, 2Н);
3,81-3, 61 (m, 2Н); 2, 21 (t, J 8 Гц, 2Н); 2,152,0 (m 2Р) 1»9 (t, д
= 8 Гц» 2Н); 1,85-1,52
{тп, ÇH).; 1,4-1, 22 (m, 3H); 1, 22-0, 94 (m, ÇH);
О, 94-0, 80 (m, 6Н) (РИЕГО-Й g) 8, 25-7, 98 (тп, ЗН}; 4, 3 -4, 08 (тп, 2Н);
3,813»62 (m, 2Н); 2,22 (t, J = 8 Гц, 2Н), 206 (d, J = 8 Гц, 2Н) „2,021,89 (m, 1Н); 1,87-1,65 (m, 2Н); 1,41-1, 06 (m, 1 1 Н); О, 98-0,7. (m, 6Н) (80 ñ) 8»33-7,95 (m»
3H); 4, 3-4, 06 (тп» 2Н);
3,83-3, 59 (m, 2Н); 2, 21 (t, J = 8 Гц, 2Н); 2,11 (s, 3H); 2,08-1,87 (m, 1Н); 1,87-1,35 (m» SH);
l,25 (d» J = 8 Гц, ЗН);
1,22-0, 98. (m, ЗН) (D».fS0-dg) .8»21-8»0 (m»
ЗН); 4, 32-4, 1 (m, 2Н);
3 83-3,6 (m, 2Н); 2,21 (t, JI8Гц, 2Н); 211 (t, J > 8 Гц, 2Н); 2,051, 89 (m, 1Н); 1, 87-1, 67 (m, 1Ю; Л,57-1 38 (щ,ЗЩ
1, 38-1 08 (m, 9Н); О, 83 (с, J= 6Гv, 6Н)
РИЕГО-Йg} 8,24-7,97 (пт,ЗН);
4 334, 1 (m, 2Н); 386359 (m, 2Н); 235208 (й, 4Н); 2,08-),9 (тп, l Н);
28
1560058
Продолжение, табл.!
° 1 сн сн
I снь(сн2) Фсн СН2 (к,s) сн сн (сн2) сн сн —
Ф,s) С Н.r снЗ сн223 снсн2 м2 Таблица 2
О
II
81СИН .ф СО2В сн
Р (Сн2) сомнсн2сомнсн(Сн } со2н
SYP-спектр, ч. на млн
3-Метилгептаноип
1 тетил
3-Этилгептаноил . Метил
1,89-1, 67 (m, 1 Н); 1, 631,46 (тп, 1 Н); 1,46-), 02 (m, 11H); 0,98-0,73 (m,6Í) (D ЯР-d <) 8, 2-7 о4 (m, ЗН);
4,26-4, 06 (m, 2Н); 3,763,56 (m, 2Н); 2,16 (t, т=
6 Гп, 2H); 2,1-1,84 (m, ЗН) 1 84-1 6 (m 2Н)
1 24 (d, J = б Гц, 9H};
1, 12-0, 92 (тп, ЗН); О, 920,64, (r, 9Н) (П БО-с1 g) 8, 23 -8, О (тп, ÇH);
4,32-4, 06 (тп, 2Н); 3 72
И,-.Т = 8 Гц, 2Н); .2;22 (t, 3= 10Гц, 2Н); 2 161,7 (тп, 6Н); 1,42-1, 08 (тп, 140); 0,92-7,0 (тп,бН) (О".80-d ) 8,2-8, О (m,ÇÍ);
4 244, 1 6 (m, 2Н); 3 743,60 (m, 2Н); 2,18 (t, 3 = 7 Гц, 2Н); 2,02 (d.
3 = 7 Гц, 2Н); 2,02-1,6 (m, 3H); 1,26 (d, Õ = б Ги, ÇH); 1,26-1,08 (m, 8К); О, 92-0, 74 (m, 6Р) (П1180-1,) 8,23 (1, Л = — 6 Гц, 1Н); 8 15 (d, J=
6 Гц, 1Н); 8 09 (t, J
6 Гц, I Н); 4,28-4,14 (m, 2Н); 3,72 (с1, J = б Гц, 2Н); 3 6 I (s
ЗН); 223 (t, 3=7 Гц, 2Н) 1 2,16-1,70 (m, 6Н);
1,34-1,04 (m, 8Н); 1,25 (d, .J = 7 Гц, ЗН); 0,92076 (m, 6Н) (ЭИ80-й g) 8,19 (d, J — б Гп, 1Н); 8,11 (d, J=6Гц,1Н); 803 (t, J б Гц, 1Н); 4 244 1Î (m, 2Н), 3,74-3,62
29
1 560058
Т!роцолжение табл. 2
1 2 с, г
3-Метилгептаноип Этил!
3-Метилгептаноил Изобутип г
3-Этилгептаноил .
3-Этилгептаноил
3-Эт илгек с ано ил
Этил"
Изобутил
Изобутил (m, 2Н); 3 57 (s, ЗН);
2,18 .(йь,Х = 9 Гц, 2Н);
2,01 (й, 5= 6 Гп, 2Н);
1, 97-1, 60 (m, 3H); 1, 321, 10 (m, 8Н); 1,23 (d, Л = 7 Гп, ÇH) 0,90-0ь72(m, 6Н) (IPl SO& g ) 8, 24-8, 02 (й, ЗН)
4,26-3,96 (m, 2Н) у 4,04 (o, J ь 9 Гц, 2Н); 3,76-3,56 (й, 2Н), 2,17 (t, J—
7 Гц, 2Н); 2,12-1,63 (m, бН); 1,74-0,94 (m, 6Н)1
1,23 (с1ь J = 5 Гц, ÇH);1,13 (t, J = 9 Гц, ЗН); 0,88072 (m, 6Н) . (D?(SOME) 8,16 (d, J =
= 6 Гц, 1H); 8,09 (йь J
6 Гц, 1Н); 8,02 (t, J
5 Гц, 1H); 4,22-4, 08 (m
2Н); 402 (q, J-7 Гц, 2H); 3,74-3,54 (m, 2Н);
2,16 (t, J = 7 Тц, 2Н);
2,00 (d, J = 6 Гц, 2Н).
1,96-1,58 (ш, ÇH); 1,301,08 (й, SH); 1,21 (d, J
7 Гц ЗН)1 1 13 (t. J
= 7 Гц, ЗН); 0,88-0,70 (ш, (ВМЯО-й ) 8, 14 (d, J =
= 6 Гц, !Н); 8,08-7,98 (m, 2H); 4, 20-4, 04 (m, 2Н); 3,75 (d, J 6 Гп, 2Н); 3,68-3,54 (m, 2Н)ь
2,14 (t, J = 6 Гп, 2Н)ф
2, 08-1, 64 (ш, 6Н); 1,280,96 (ш, 6Н); 1,19 (d, J = 7 Гц, ЗН); 0,88-0,70
{m, 1 2Н) (Вйзо dg) 8,21 (d, J6 Гп, 1H); 8,14-8;04 (m, 2Н); 4,24-4,08 (m, 2Н); 3,79 (d, J 6 Гц, 2Н); 3,72-3, 58 (m, 2Н);
219 (t, Л7Гць 2Н);
2,03 (d, J= 6 Гц, 2Н);
1,99-1,60 (m, 4Н); 1,321 ь10 (m, SH)1 ;1,23 (d, J * 6 Гц, ЗН); 0,92-0,72 (ш, 12Н) (ПМ$0-Й ) 8,18 (d, J
6 Гц, lH)-, 8ь10. 8,00 (mü 2H); 4 ь 26-4 ь 08 (mü
2Н); 3,79 (й J =6 .Гц,"
31
1560058
Продолжение табл . 2
3-Этилгексаноил Ретил
3-Этилгексаноип Этип
З-Т ет илге п тано ил Буттцт
3-Этилгептаноил Рутин
2Н); 3,72-3, 58 (m, 2Н);, 2 18 (t, J= 6Гц, 2Н);
2 02 (d, J= 6Гтт, 2Н);
1,98-1,62 (m, 4Н) 1,34),08 (m 6Н) 1,23 (d
J - 7 rU, ЗН); О, 96-0,72 (тп ) 2Р) (ЭИ$0-dg) 8,21 (d, .Т
7 Гц, 1H); 8 10 (d J=
7 Гц, 1Н); 8 05 (t, .T=
6 Гц, 1Н); 4,26-4,10 (m, 2Н); 3;76-3,60 (m, 2Н); 3,,59 (s, ЗН); 2,18 (t,,Т 6 Гц 2Н)) "2,02 (с, .Т =
6 Гц, 2Н) 2, 00-1,60 (тп, 3H); ),32-1, 08 (тп, 7Н); О, 900,72 (тп, 6Н) ()ТИБОРА <) 8,22 (d, J = 7 )ц, 1Н), 8,18 8,06 (m, 2Щ; 4 26 4,10 (m, 2Н); 4 06 (q J 5 Ги 2Н) 3 78 3 58 (m, 2Н); 2,20 (t, J = 6 Гц, 2Н); 2, 04 (d, J = 6 Гц, 2Н);
2, 2-1,60 (тп, ЗН); 1,26-1,20 (m, 7Н); 1,18 (t, J= 5 Гп, ЗН); О, 90-0, 78 (m, 6Н) ()ТИЯО-й ) 8, 20 (d, J = — 7 Гц, 1Н); 8,16-8, 04 (m, 2Н); 4, 24-4, 06 (тп, 2Н);4, 00 (t, Т = 6 Гц, 2Н) ", 3,743 56 (m, 2Н); 2 17 (t, .Т
6 Гц, 2Н); 2, 1 2-1,60 (m, 5H); 1,58-1,40(m, 2Н); 1,361,00 (й, 8Н); 1,21 (d, J =
= 6 Гц ЗН); О 90-0 74 (m
9Н) (ТТТ 80-й ) 8,16 (й, т =
7Гц, 1Н); 811 (d, .Т=
7 Гц, 1Н); 8,03 (t Т =
5 Гц, 1Н); 4,26-4,09 (тп, 2Н); 3,99 (t, J=7 Гц, 2Н); 3,79-3,58 (тп, 2Н) 1
2,17 (й, .Т = 6 Гц, 2Н);
2,01 (d, J = 6 Гц, 2P);2,001,60 (m, ЗН); 1,58-1,4? (m, 2Н); I, 36-1, 08 (m, 1 ОН);
1,24 (d, J= 5 Гц, 3H); . 0, 92-0, 72 (m 9Н) 34
1560058
Таблица 3
Я Р-спектр, ч. на млн с) 8ь 24 (! з
6 Гц, Н); 8, 10-8,00 (m
2Н); 4,30-4,18 {m, 1Н);
4, 18-4, 08 (m, 1 Н); 3,863,72 (тй, 2Н); 3,72-3, 58 (m, 2Н); 2,16 (с, J =6 Гц, 2Н); 2 12 1,64 (m, 6Н);
1,,52-);00 (тп, 6!!);;1,27 (d, J = 7 Гп, ЗН); 0,900,76 (m, 12Н)
Р.!80-dc) 8,23 (d; J =
6 Гц, 1 Н); . 8 .08- 7, 99 (m, 2Н); 4, 29-4, 1? (й, 1H); 4,17-4, 07 (m, 1Н);
3,83-3,71 (m, 2Н); 3,713,58 (m, 2F); 2 15 (t, J — 7 Гц, 2Н); 2,04-1,60 (тп 4H); 2,00 (т1, J =
6 .Гц, 2Н); 1,3! —..1, 09 (m, 6H); .1,25 (d, 3 =
= 6 ГЦ, ЗН); 0,90-0,72 (m, 12Н) (ВИ ЯО-Й т, ) 8, 23 (d., J — 6 Гц, 1 Н); 8, 08-7, 98 (m, 2Н), 4, 29-4, 8 (m, 1 Н}; 4, 18-4, 07 (тч, 1 Н);
3,86-3,72 (m, 21 .);3,703,57 (и., 2H); 2,15 (с„ди
7 Гп, 2Н); 2,04-1,59 (m, 4Н); 2,00 (d,3=6 Гп, "2Н ;
1, 30-1, 11 (m, 8Н); 1, 25 (d, J = 6 Гп, ЭН); 0;890,70 (ттт, 12Н) (И .т.я0-й;) 8,25 (d, .т =
= 6 Гп, 1Н); 8,13-8,00 (m, 2Н); 4,32-4, 20 (m, 1 Н); 4, 20-4, 08 (m, 1 Н);.
3, 91-3,76 (m, 2H); 3,763,59 (m, 2Н);. 2,18 (t, J
6 Гп, 2Н);: 2,13-1,48 (m, 8H); 1,36-1, О1 (тп, 12H); 1,27 (d, J = 6 Гп, ЗН); 1, 020 76 (m, 8Н) 3-Метилгептаноил
Иэобутил
3 -Этилг ек сан о ил
Изобутнл
3-Этилгептаноил
Изо бу ".ил
3-Метилгептано ил
Метипциклогексип
О
1! н!сюн .В со2Н
СН ! З (СН2) CONHCHgCONHCH(СН ) С02Я1 560058
Зб
Продолжение табл.3
Метипниклогексил етилцик = о.гексил
Этил
3-Этипгексаноил
3 -Эт илг еп тано ил
3-1"тетиттгептаноип Этип
3-Этилгептаноип
3-Этилгептаноил - Бутил (П) 1S0-d g ) 8, 25 (d, — 6 Гzx, 1Н); 8,13-8;О (тп, 2Н); 4, 32-4, 20 (m, 1 Н); 4, 20-4, 08 (тп, 1 Н);
3,92-3,74 (m, 2H); 3,743,59 (m, 2 ; 2,18 (c, .Т=
6 Гн, 2Н); 2,09-1,86 (тп, 1Н); 203 И, J = б Гн, 2H); 1,82-1,43 (тп, 8H); l, Зб-l, 01 (тй, 9Н);
1,27 (d, .) = 6 Г,3H);
1,01-0,70 (m, ЯН) (DMSO-dg) 8,26 (d, J = б Гн, 1Н); 8,12-8,02 (m, 2Н); 4, 31-4,19 (m, 1H); 4,19-4, 08 (m, )Н.);
3, 93-3,72 (тп, 2F); 3,723 58 (m, 2Н); 2 18 (t, J = б Гн, 2Н); 2 П81,86 (m, 1Н); 2, 03 (d, 3 = 6 Гн, 2Н); 1,82-1,48 (тп, 8Н); 1, 34 -1, 02 (m, 11Н); 1,27 (d, 3 =б Гтт, ЗН); 1, 00-0, 74 (m, 8Н) (В;)ко-а,) 8,25 (d, J = — 6 Гн, ) Н); 8,12-8,00 (m, 2Н); 4, 28-3, 96 (m, 2Н); 4,03 (q,J= 7 Гн, 2Н); 3,74 3,56 (m, 2Н);
2 16 (t, J= 9Гц, 2H);
2, 1 1-1, 62 (тп, 6Н); 1, 32О, 98 (m, 6Н); 1,.24 (d,,Т = 7 Гц, ÇH); 1,14 (t, 3 = 7 Гц„ЗН); 0,88-0,76 (тт1, 6Н) (D 1S0-с1 ) 8,28 (d, J =
= 6 Гц, )Н)-8,,16-8,04 (m 2Н); 4,32-4, 04 (m, 2Р);
4,.10 (су, J = 6 Гц, 2Н); 378
3,64 (m, Щ; 2,22 (c, .) = — 6 Гн, 2H); 2,1) -1,92 (m, 1 Н); 2, 07 (d, Л = б Гн, 2Н);
1,86-1,64 (тп,, 2Н); 1,40-1,14 (m, 8Н); 1,30 (d, J = б Гн, ЗН); 1,21 (t, J = 6 Гн, ЗН);
0,94-0,76 (m áH)
-(Г SO-d ) 8,27 (d, J =
= 8 Гн, 1К); 8,14-8,02 (тп, 2Н)1 4,32-4,10 (m, 2Н);4,) 03, 94 (m, 2H); 3, 78-3, 60 (m, 2Н) д 218 (t, .Т = 6 Гн, 2H);
2,04. (d, J = 6 Гн, 2Н
2, 04-1, 62 (тп, ЗН); 1, 60-1,46
1 560058
Иродолжение табл. 3 3
3-S-)")е тилгеп та— ноил
3-Этнлгексаноип
Бутип
О !!
К1СКН Э С 02З lt
СН ! (СН2)Д QONHCH2CONHCH(CHg) СОВАЯ
Таблица 4
Бутип
3-Этилгептаноип
Бутип
Бутип
3 -S-Этилгептаноип Бутип
3-Этилгексаноип Бутип (ш1 28); 1,38-1,10 (m, 12H);
1,27(d, J = 6 Гц, 38) О 90О, 75 (m, 9Н) (Р". БО-d< ) 8,30 (d, J8 Гц, 1H); 8,) 5-8,04 (ш, 2Н); 4,45-4,12 (m, 28); 4,123, 98 (m, 2Н) ; 3, 78-3, 65 (ш, 28)» 2 22 (t, J=7 Гц, 28);
2,18-1,69 (m, 7Н); ),6) -),48
-(ш, 2Н); 1,4 0-1, 1 1 (m, 1! 8);
О, 97-0,80 (ш, 98) (РмБО-Йс) 8в22 (d
= 7 Ги, 18) 8,12-8,0 (ш, 2Н); 4,4-4,16 (m, 2Н); 4,083, 95 (m, 2Н); 3, 75-3,62 (m, 28); 2,18 (t, J = 6 r:, 28);
2;02 (); J = 6 Гц, 2H);2,041, 62 (m, ЗН); 1, 60-1,46 (m, 2Н); 1,38-1,1 (m, 15H);. 0,90 75 (m, 9Н) (m!Sn-d ) 8,28 (д, J =
8 Гц, 1Н); 8,14-8,04 (m, 2Н), 4,34-4,10 (m, 28); 4Ä103, 95 (m, 287; 3,75-3, 62 (m, 28); 2,) 9 (t, .Т = 6 Гц,2Н);
2,04 (d, J = 6 Гц, 2Н); 2,041, 60 (ш, ЗН); 1, 60-1, 45 (m, 2Н); 1,40-1, 1 О (m, ) 38);â
0,90-0,76 (m, 9H) (Р)180) ) 8,27 (d, J 7 Гц, )H);
820 (d, J = 7 Гп, 18); 807.(t, J = 7 Гц, 1Н); 4374,13 (ш, 2Н);
4,02 (t, J = 6 Гц, 4Н); 3,80-3,62 (m, 28); 2,20 (t, J = 6 Гц, 2Н);
2,05 (d, .У = 6 Гц, 28) ; 2,02-1,64 (ш, ÇH); 1,60-1,47 (ш, 4Н);1,401, 1 3 (m ° 1 3 Н);: 0 э 95-0 э 77 (rh, 1 2 8) (РИ$0-Й ) 8,27 (d, J = 7 Гц, 18);8 20 (d, .Х = 7 Гц, 1Н); 8 06 (tр
J = 6 Гц, I H); 4,36-4,13 (m, 2H);
4,02 (с, J = 6 Гц, 4Н)1 3,80-3,60
1560058
{тп9 2Н); 2,20 (t, J = б 1ц, 2Н);
2,04 (d, „= 6 Tãö, 2н), 2, 00-1,60 (тп, Зн); 1, 60-1,49 (тй, 4Н); 1,401, 1 О (m, 15H); 0 95072 (m, 12Н) (ЭМ80-й ) 8,26 (d, ? = 7 Гц, 1Н).;
8,19 (d, .? = 7 Гц, 1Н); 8 07 (t,,? = б Гц 1Н) 4 32-4 11 (m 2Н)
4,02 (t, J = 5 Гц, 4Н); 3,79-3,59 (m, 2Н); 2,20 (t, J = 6 Гц, 2Н);
2, 14-1, 68 (тп, 5H); 1, 61 -1,46 {òï, 4.Н); 1,40-1 ) 06 (пт, 13Н); О, 95О, 81 (тп, 1 2H) (DNS0-d<) 8,33 (d, J = 7 Гц, 1Н);
8,.24 (d, ? = 7 Гц, 1Н); 8,08 (t, J = 5 Гц, 1Hj; 733 (s, 1ОН);
5, 08 (s, 4Н) 4.,40-4,22 (тп, 2Н);
3,80-3,60(m, 2Н); 2,21 (t, J =
5 Гп, 2Н); 2 14 1, 64 (vl, 5Н);
1,26 (d, J = 7 Гц, ÇH); 1,22-0,98 (тп, 6Н); О, 88-0, 7 3 (тп, 6Н) Нензил
Бензил
Та блиц а 5
R„C0C1
Т. йип,, С/Торр
32-36/О, 4 30 — 38/Oi 6
50-55/ О, 4
22-25/О 5
CHúCHг
I ,(сн,),снсн, (, s) 63-65/О, 95
23-30/О, 5
4Î
CH
t сн,(сн ) снсн— (н, s) 89-92/5
22-25/О, 5 сн !
Рг (нг)г "" (р., s) 24-31./ О, 7 (сн,),сн (сн,),—
СН3снг
СН,(СН,), CHCHг (н, 8) 46 — 50/О, 5
34-37/0, 5
9 ( (сн ) снсн снсн (R, s) 30-34/О, 5 си
l сн (сн ) снсн (н, s) 45-47/О, 6
3) -35/0,7
25-30/0, 5
GHp- (.
3=((етилгептаноил Ъутип
3-Я-Метилгепта- ноитт (сн сн сн,),снсн(сн сн ) снсн сн
l сн (сн ) снсн(R, s) сн ( сн,(сн ) снсн(р, с) 30 (сн Снг)гсн(снг) сн
CH3(сН ) CH(C г) (R, s) сн сн
55 сн (сн,),снсн(к, s) Продолжение табл.4
Продолжение табл.5
1560058 42 н соин D сор, -сн о
I лротив KI ebs jeI Iа в щеваке;ай (СНЦ CONHCHC-йэ
RZ пневмонию ла Ralb .С мьанах
Активность соединений
СНЗ (СН д э Сн (СН э) Сн й
11HgHCn, Н
"3.Подкопно
5О
1О
R S сн (сн, ).Сй(стн ) ..Р
ЯНСНСО,Н снэ
1О
1 н
l 00
« и (caela ) сн30 ин нсо н
1О
Э янснсо, н
6н, 90
3О
30
1О
1 н
9 янснсо н сн, (Ca3) CH(CHФ) э
1О0
1ОО
Подкопноо
5о
Rt S сн„(сн,).,сн(с,н,) сн,- н
NHCHC04 н . Сн
И«
100
2О
ЯНСНСО,- Н
Ы, R 8
Сн3(СМ+сн(сне) Hà
И, 0
5о
1О
Вн ° 8 (СН ) е СН(СН т) есн (СН ) СН - Н
D я Hcfl4 Н
40 и
В; S (сн ) снсн сн(сн )сн - н в ин юо и
1О
1. 90
8О
Rý сй,(сн,),сй(с н )сн.; н
1О
1 н
СНЗ(Сне) а
1ОО
1О
Подкоино
1ОО
1О
1ОО
«И
1О
D янснсо, н
Ь, В янснсо,н
6н,.
D янснсб я зз
44
Грбдолженне
1 560058 табл.
1о
30 б ян зсо н
СН
О
ИНСНСО„Н сн, Подкожно
D инснсо н снз
1ОО
l OO
ЗО
D инснм, н
1н, 5О
1О
1О о
1О
9 инснсо н сн, 90
so
1О
ИН1 НСО Н сн
1ОО
90 го
D инснсо н
l2 5
6,25
3,12
Нодкож1ОО. О
80 . 60 но
D инснсо, н сн, 12,5
6 25 з,1г
D инснсо,н сн, 100
12 5
6,25 з,1г
1ОО
1г,5
6,25
91 г н го
D ин-си"соон
-й, 95
25 з,1г
1ОО
8о
D
NHCHCA С ф сн, н
40 зо
Подкожг5 но
lOO
7о го
В, Я сн,(сн,),сн(с,н,) сн,- н
R S сн (сн ) сн(сн )сн - н
Н9 (сн ) сн(сн, ) сн(си ) сн;. и
К Я (сн,) снсн сн(сн,)сн.,- н
R S сн.(сн ) сй(с н )сн - н й, S сн,(сн,,),сй(с,н,) сн,= н
R 8 сн,(сн,) сй(сн,) сн,- н
Е, 8 сн (сн,),сй(с н )сн,- н
И, 8 сн,(си,),сй(сн,) сн,- н
В, 8
CHg(CH ) CH(CH )СН -- Н
8 си, (сн.), сн(сн )сн - н
D инснсо,сн, 8 ц
D.
1 НС0 i åH у сн.
50 зо
1ОО
1ОО
5
25
46
15á0058
ca,(ñH.,),.80
ЭО
1ОО
1О
Н
Иэвеетное соединение
PN -! Зб
Корректор Л.Патай ф
Подписное
Тираж 317
Заказ 844
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101
9 н внснсо н сн, В
Э
<щ,),сн с,н )сн, 6Н
Составитель В.Волкова
Редактор В,Петраш Техред М. Ходанич
1ОО
1ОО
ЬО
ЬО
ЬО
