Способ получения производных сульфонилмочевин

 

Изобретение касается амидов сульфокислот, в частности способа получения производных сульфонилмочевин общей формулы I:Z-S(O)<SB POS="POST">2</SB>-NH-C(O)-NH-C=CH-CR<SB POS="POST">1</SB>=CR<SB POS="POST">2</SB>-CH=CH где Z - группа формулы: CH=C-CH=CH-C=C-D-CH<SB POS="POST">2</SB>-A

A = Ω

*98N-СН<SB POS="POST">3</SB>, ΣН<SB POS="POST">2</SB>

-СН<SB POS="POST">2</SB>-СН<SB POS="POST">2</SB>-или - CH<SB POS="POST">2</SB>-O-

D=A=ΣН<SB POS="POST">2</SB> или Ω

R<SB POS="POST">1</SB> =H или галоген, R<SB POS="POST">2</SB> = галоген, проявляющих антиопухолевую активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы II: Y-C=CH-CR<SB POS="POST">1</SB>=CR<SB POS="POST">2</SB>-CH = CH, где Y=-NH<SB POS="POST">2</SB> или -NCO

R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> - см. выше, с сульфонильным соединением формулы III: Z- SO<SB POS="POST">2</SB>-X, где X =- NCO -NH<SB POS="POST">2</SB> или -NH-C(O) OR<SB POS="POST">3</SB>

Z - см.выше

R<SB POS="POST">3</SB> = C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB> - алкил, при условии, что если X = -NCO или -NH-C(O)OR<SB POS="POST">3</SB>, то Y=-NH<SB POS="POST">2</SB> или X=-NH<SB POS="POST">2</SB>, то Y=-NCO. Новые соединения имеют терапевтический показатель около 4 и в дозах 300 мг/кг практически не токсичны, против терапевтического показателя менее 2 и сильной токсичности в дозе 22,5 мг/кг для нитрозомочевины. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 Л 61 К 31/64

8 а.о, с„:;...

Q1t:,7".

) jAA>4lJ. и, !. àI G

*- А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

В-NH-C--NH

l!

О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028196/23-04

1 (22) 22.09,86 (31) 779.354; 888. 675 (32) 23.09.85; 24.07.86 (33) US (46) 23.02.)0. Бюл. 7 (71) Эли Липли Энд Компани (US) (72) Джеймс Джеффри Хауберт, Джеральд Аустон Пур, Брент Джеффри Ридер, Ричард Волтц Харпер, Эдди ВиПинг Тао (US) и Джеймс Абрахам Айкинс (СН) (53) 547.541.52.07(088.8) (56) Chronicles of Drug Discovery.

/Под ред. Bindra, Lednicer. Ч. 2

New Jork, 1982, р ° 189-205.

Burchena1 et al. Clinical Studies

on б-mercaptopurine, Annals, New

Jork, Academy Science, 60, 1954, р. 359-368. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕl!ИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СУЛЬФ011ИЛМОЧЕВИН (57) Изобретение касается амидов сульфокислот, в частности способа по. лучения производных сульфонилмочевин обшей формулы I Z†- S(0) -NH-С(0)-NHИзобретение относится к сульфони. мочевинам, в частности к, способу получения производных сульфонилмочевин общей формулы I

1 где А — группа -О-, -NCH -CHI-, CH 1СНи или СНлО

„„SU„„1545939 А 3

-л

-С = СНCR ÑR — СН = СН, где Z гРРллл флриули: СН = С -СН - Н11 — C=CD CH -Al А=:D; .- 11-ГН,, CII,; -CII,— H или -С11 -Л-; D = А = Clf или

- О; R, = Н или галоген, R = галоген, проявляющих антиопухолевую активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных соединений укаэанного класса.

Синтез ведут реакцией соединения форf мулы II Y — С = СН вЂ” CR. = CR — СН=СН где Y = -NH или -?JCO; R, и R. — cì. выше, с сульфонильным соединением формулы III: Z — SO -X, где Х = -NCO, -?1Н или -Nll-С(0)OR ; Z — см. выше;

R „= С,-С з-ллкил, при условии, что если Х = -NCO или -NH-C(0)OR>, то

Y — ?1!! или Х Nll то Y ? СО.

Новые соединения имеют терапевтический показатель около 4 и в дозах

300 мг/кг практически не токсичны, против терапевтического показателя менее 2 и сильной токсичности в дозе

22,5 мг/кг для нитрозомочевины.

4 табл.

D — -СН - -O-;

R, — атом водорода или галогена;

R — галоген, которые проявляют антиопухолевую активность и могут быть использованы в медицине, Пример 1. N- 1((4- . лорфенил) амино| карбонил1-2,3-днгидро-ill инден-5-сульфонамид.

K раствору 93,2 г 2,3-дигидро-5-инденилсульфонлмидл в 300 мл ацето30 лаждения смесь вливают в воду с льдом отфильтровывают, доводят до

50 рН I и экстрлгируют три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Кристлллизлция ос55 татка из толуолл приводит к получению

176,2 г целевого интермедилтл, т.пл.

92 — 95 С.

3 15459 пл доблнляют 490 мл 1 н.рлстворл гид- роокиси нлтрия. К реакционной смеси при перемешивлнии добавляют 79,36 г

4 — хлорфеиилизоцилнлта в 250 мл ацето5 нл. После перемешивлния при комнатной температуре в течение 18 ч реакционную смесь фильтруют и к фильтрату добавляют 490 мл 1 н.соляной кислоты, получая тонкий белый осадок. Добавля- 1р ют 1 л воды и твердое вешество отделяют фильтрованием с получением

144,86 г целевого продукта с т.пл.

169 — 172 С.

Вычислено, 1: С 54,78; Н 4,31;

7,79.

С lq Н, С1 0 S

Найдено, 7,: С 54,95; Н 4,43;

N 7,94.

Пример 2. И- (((4-Хлорфенил) 20 лмино)карбонил}-5,6,7,8-тетрагидро-2— иафталиносульфонамид.

Целевое соединение получают аналогично примеру l с выходом 56Х из

5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинсульфон- 25 амида и 4-хлорфенилизоцианата, т.пл. !

63 — 165 С.

Вычислено, 7 С 55,96; Н 4,70;

N 7,68; S 8,79. (1Н 11 С1112 38

Найдено, Е: С 55,91; Н 4,62;

N 7 56; S 9 00, lI р и м е р 3. N- ((4-Хлорфенил) амино )клрбонил I-2, 3-дигидро-1Н-инден

-5-сульфонамид (вариант получения ) .

Получение этилового эфира (!.2,3-дигидро-IН-инден-5-ил )-сульфонил) карблминовой кислоты.

280 г карбонлта калия добавляют к раствору 181,4 г 2,3-дигидро-5-инде в 40 нилсульфонамида в 3 л меты.этилкетона. Суспензию перемешивают в течение

45 мин и при этом по каплям добавляют

98 мл этилхлорформата. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной 45 температуре смесь нагревают с обратным холодильником и перемешивают дополнительно в течение 3 ч. После охВычислено, 7.: C 53, 52; Il 5,61;

N 5,20.

С!2 Н >N03S

Нлйдено, 7,: С 53,76; Н 5 71;

N 5,08.

Получение N- f((4-хлорфенил) лмцнс ) клрбонил )-2, 3-дигидро- I Н-инден-5 — сульфонамидл.

Раствор 2,69 г этилового эфира (2,3- дигидро-IН-инден-5-ил)сульфонил)карбаминовой кислоты и 1,27 г

4-хлоранилина в 50 мл диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере азота. Раствор добавляют к воде и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением кристаллического твердого вешества. Твердое вешество перетирают с толуолом и фильтру ют с получением 1,6 r целевого продукта, т.пл. 175 — 177 С °

Вычислено, 7.: С 54 78; H 4 31

N 7,79.

С„Н „С11 1,0 8

Найдено, 7: С 54,63; Н 4,47;

N 7,84.

Пример 4. N- ((4-Хлорфенил) амино)карбонил -2,3-дигидро-5-бензофурлнсульфонамид.

Целевой продукт получают с выходом

26,1Е из 2,3-дигидро-5 — бензофурлнсуль фониламида и 4-хлорфенилизоцианата аналогично примеру 1, т.пл. 190—

194 С.

Вычислено, 1: С 51,07; Н 3,71;

N ".,94; S 9,07, С tq Н, С11Я 0 Я

Найдено, 7: С 51, 32; Н 4,00;

N 7,73; S 902 °

Пример 5. N- I((4-Хлорфенил) амине)карбонил -2,3-дигидро-l-метил— IН-индол — 5 — сульфонамид.

Аналогично примеру 3 целевое соединение получают с выходом 607 из этилового эфир а (2, 3-дигидро- I — метил— IН-индол-5)-нл )-сульфонилклрбаминовой кислоты и 4-хлорлнилинл, т.пл °

145 — 147 С.

Вычислено, 7.: С 52,53; II 4,41;

N 11,49; S 8,76 °

Найдено, 7: С 52,78; ll 4,47;

N 11,19; S 8,56.

Пример 6, N- ) ((3,4-Дихлорфенил) амино ) кл рбо пил )-?, 1-дпгидро-111-инден-5-сульфонлмнд.

5 I 54

Раствор 2,61 г 3,4-дпхлор;>пили«,> в 10 мл толуолл добавляют к 3,87

2,3-дигидро-5-инденилсульфонилиэоцианатл в 20 мп толуола. После перемешивания в течение 7 ч выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают толуолом и сушат с получением 5,38 г целевого продукта, т.пл. 155,5

158 С.

Вычислено, Х: С 49,88; ll 3,66;

N 7,27; S 8,32 °

Маийдено, Е: С 50,13; Н 3,84;

N 7,31; S 8,05.

Пример 7. N- (((4-Хлорфенил) амино)карбонил )-1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид.

Получение 1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида. В 500 мп колбу с круглым дном и тремя отводами загружают 38,7 г (0,52 моль) диметилформамида. Содержимое колбы охлаждают до 0 С, после чего добавляют 70,18 г (0,52 моль) сульфурилхлорида и перемешивают содержимое колбы в течение 10 мин при

I0 С.

После образования реагента Ч tlsmej— ега 61,06 r (0,5 моль) 1,3-бензодиоксола добавляют в течение 5 мин.

Смесь нагревают до ЯО С в течение

10 мин. Температуру увеличивают до

I10 С и поддерживают ее 5 мин. Реакционную смесь охлаждают до 40 С и вливают в смесь 450 r крошки льда, 200 мл воды и 200 чл хлороформа.

Полученный органический слой декантируют, а затем по каплям вливают в 200 мл концентрировзнной гидроокиси аммония. Раствор перемешивают

1,5 ч, после чего его отстаивают для разделения органической и водной фаэ, причем на границе между слоями образовывается желтый гранулированный осадок. Это твердое вешество отделяют фильтрованием, промывают 100 мл воды о и сушат в течение ночи при 40 С с получением 26,9 г целевого интермедиата с т.пл. 158 — 160 С. Структура целевого интермедилтл подтверждается масс-спектрометрически и спектрами

ЯИР.

Получение 11- I((4 хлорфенил)амино) карбонил )- I, 3-бенэодиоксол-5-сульфонамидл .

Целевой продукт получают с выходом

75 из 1,3-бел >одис ксол-5-сульфонамида и 4-хлорфенилиэопилната аналогично примеру I.

5939 6

Вычиспено, 7,: С 47,40; Il 13;

N 7,90.

См Н» С11>1,0 .">

Илйдено, _#_: С 47,54; 3,23;

N 8,10.

Пример Я. tJ- t((4-Хлорфенил) амино)клрбонил )-2,3-ди>идро-1,4-бенэодиокслн-6-сульфонлмид.

Аналогично примеру 7, I 4-бензодиокслн преврашают в 1,4-бензодиоксан-6-сульфонамид с выходом 347, Этот сульфонамид затем преврашают в целевую сульфонилмочевину с выходом

667. аналогично примеру 1, т.пл. 191 С.

Вйчислено, Х: С 48,85; И 3,55;

N 7,60.

С Н >ЪClN2058

Найдено, Е: С 48,57; Н 3,75;

20 N7 40 °

Соединения формулы 1 активны против трансплантировлнных мышам опухолей in vivo. Соединения являются ак25 тивными в испытуемых системах, когда используют в различных доэировочных оболочках. Обычно соединения используют орально раз или двл раза в день в течение 8 — 10 дн.

3р Чтобы продемонстрировать антиопухолевую активность соединений формулы 1 соединения испытывают на живот— ных, зараженных лимфосаркомой 6СЗНЕ, также известной как лимфосаркома Гарднера (GLS).

Табл. 1 представляет результаты экспериментов на мышах СЗИ вЂ” носителях опухоли — при оральном испольэо4п вании соединений формулы I против лимфосаркомн 600HED,причем результаты приведены средние для группы из

10 животных ° Кроме того, соединение формулы 1 по примеру испытывают

45 орально дополнительно в других испытательных системлх. Эти системы включают подкожную меланому В-16 (Вlб-SC), плазматическую клеточную миелому .

Х5563, М-5, яичниковую карциному (M-5), грудную карциному СЗН, карциному толстой кишки (С-26), эденокарциному (А-755), кар> иному легкого (Hodison), лимфотическую лейкемию

Р388 и карциному легкого Lewis (LL).

Результаты этих испь>тлний представле ны в табл, 2, причем дозирование начинают через день после инокуляции, а соединения испс ль >уют дважды в день в течение 10 дн.

1545939

Сравнительные данные ио антиоиухоленОй активности и токсичности IIppJI, ставлены н табл. 3 (CA-755);

Сравнительные данные 11о антиопухоленой активности представлены в . табл. 4 (против 6C3HEJT лимфомарками иа мышах), Как видно из табл. 3 и 4 предлагаемый способ позволяет получить соединения формулы I с более нысокс Й антиопухоленой активностью и низкой токсичиостью, Из табл. 3 следует, что соединение формулы Т можно испольэовать при дозировке 22,5 мг/кг, в то время как эта концентрация нитрозомоченииы сильно токсична и Она все еше токсична при 11 мг/кг. При дозировке 5 мг/кг это соединение (известное ) ие токсично, однако Опухоли составляют 707., что также высоко, как и у контрольных мышей ° Таким образом, терапевтически показатель нитрозомочевины составляет менее 2. При этом соединение форму- 25 лы I на 10Х токсично при дозировке

300 мг/кг, а размер опухоли при этой дозе составляет 17 контрольной. При дозировке 75 мг/кг, что составляет одну четвертую этой слегка токсичной дозы, Опухоль составляет 337 контроль ного размера. Таким образом, терапевтический показатель соединения формулы Т составляет около 4.

Из табл. 4 можно видеть, что соединения формулы I при дозах 300 мг/кг практически ие вызывают признаков токсичности, н то время как 6-меркаптопурин при доче 200 мг/кг токсичен, Каждое из испытуемых соединений по формуле I более эффективно при уменьшении размера опухоли н нетоксичных дозах по сравнению с пурином. Четыре соединения формулы I снижают размер опухоли до размера менее, чем 107 45

От контроля, а дна соединения полностью ее убирают (и все н нетоксичных дозах, что является преимушеством соединений формулы I 11o сравнению с известными).

Ф О р м у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения производных сульфонилмочевин обшей формулы I где Л вЂ” групп а -О-, -NCII >, -CH -, -СПт-СП - 1ли -CII 0

D — -Сll 1- или -О- при условии, что если один из А и П -Ото другой — тоже -0-;

R, — водород или галоген; галоген, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы IT

R1 3 x r Ry где Л вЂ” -%1 или NCO;

R R имеют указанные значения, 1 подвергают н з аимоде Йств ию с сульфонильным соединением общей формулы ТТТ

<о

Д SOqX где Х вЂ” группа -NCO, -NH или -1 1Т1СООр где R — С „-С з-алкил, А и D имеют указанные значения при условии, что, если Х вЂ” группа -СОили -NHCOOR, то Л вЂ” группа -NH или

Х вЂ” обозначает группу -NH>, тo J группа -NCO °

Приоритет по признакам:

23,09.85 D — -Cllт-, А, — -СП.д- или

-СП,-СН

24.07.85 Остальные значения D и А.

Таблиц а 1

Ингиби-, рованение ние по роста опухо7 примеру

Т

Со еди- Доз а, мг /кг

50 (днажды н день)

75 (— " -)

100 (-" )

150 (- )

200 (- )

300 (- )

400 (- ™ )

300

91

99

89

93

I00

99

38

78

7l

94

7l

I 00

1 43<) 19

I

Продолжение табл. 2 (3 4

Продолжение табл. I (6 150

300

7 150

300

8 150

300

74 5

97

38

49 1О

69

100

600

И-5

". Используют орально в эмульфоре.

Доэирование начинают через день после инокуляции. Соединения дозируют один раз в день в течение восьми дней, если не отмечено особо, leod i son

Т аблица 2

Х5563

Ингиби-20

Опухоль

Доза, мг/кг, используемая

Соеди. нение рование, % по

СЗН примеорально ру в э мул ь форе

Р388

1 СА755

BI6-$с

4t

Результаты двух экспериментов.

* Процент продления жизни, 06

Доза, мгlкг Токсичность Размер опухоли

Соединение

2?,5

ll,0

5,0

Токсично

0,22

0,70

5/10

1/IO

О/10

О/10

О/10

0,003

0,013

0,089

0,333

0,702

600,0

300,0

150,0

75,0

37,5

37,5

75,0

37,5

37,5

75,0

N-Кетил,N-нитрозомочевина (известное)

2

Соединение формулы I по примеру

2

4

30 30

67

91

99

3э 35

37

58

24

37,5

75,0

37,5

75,0

37,5

37,5

300

12,5

I0O

37,5

300

Таблица3

53

7 6

88

96

99

44

61

0 — 38

38 — 41

50 — 54

46 — 66

49

96

I0O

10"

l9

l3

25

1545939

Т а и л и ц а 4

Доза, мг/кг

Токсичность Размер

Соединение опухоли

Токсично

6-Меркаптопурин

0/10

n/1О

0,74

0,85

Предлагаемое по примеру

Составитель П. Куликова

Редактор И, Дербак Техред А.Кравчук Корректор В. Гирняк

Заказ 498 Тираж 541 Подписное

ВШЫ111 Государственного ком|и ета но изобретениям и открытиям при (hltl c,(<

ll3i 35, Москва, Ж- 35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издат, ьслии комбинат "Патент", г. Ужгорол, ул. 1 агн3;ин:., 1 ) 3

150

1/10

О/9

0/10

О/! 0

О/10

0/10

0/10

О/10

О/10

О/10

О/10

0/10

0,30

0,62

0,0Ь

0,29

О

0,29

0,03

0,26

О

О, 15

0,51

0,62