Способ получения 9-оксима 6-о-метилэритромицина а

 

Изобретение относится к производным Сахаров, в частности к получению 9-оксима 6-0-метилэритромици .- на А, который является промежуточным продуктом в синтезе антибактериального агента 6-0-метилэритромицйна А. Цель изобретения - разработка способа 1 Изобретение относится к новому способу получения 9-оксима 6-0-метил- .эритромицина А - промежуточного продукта в синтезе антибактериального агента 6-0-метилэритроцина А - осуществляемое путем селективного метилирования 9-оксима эритромицина.А. Целью изобретения является разработка нового способа получения нового соединения - 9-оксим 6-С-метилэритромиполучения нового соединения. Получение его ведут из 9-оксим эритромицина А. и галоидпроизводного формулы R-)i, где R - аллильная или бензильная группа, X - Вг. Процесс проводят в присутствии гидроокиси калия или гидрида натрия при молярном соотноше- НИИ реагентов 1:4:2,24:2,3 соответственно в среде смеси диметилсульфоксида и тетрагидрофурана при температуре от О С до комнатной. Полученное соответствующее четвертичное производное 9-(0-R)oKCHM бромид-2 -0,3- -N-ди (R) эритромицина подвергают взаимодействию с иодистьм метилом в присутствии гидроокиси калия в молярном соотношении 1:2,7:3:1,2:1,3. Процесс ведут в среде диметилсульфоксида и тетрагидрофурана при О С с последующим гидрогенолизом в присутствии палладия на угле, формиата аммония, муравьиной кислоты в среде метанола либо в присутствии ацетата палладия, трифенилфосфина, формиата триэтиламмония в среде водного диоксана. СО | а 00 н (Nd С55 цина А путем селективного-метилирования 9-оксима эритромицина А, заключающегося в обработке 9-оксим эритромицина А галоидным ал кил ом, взаимодействием образующегося четвертичного производного с йодистым метилом в присутствии гидроокиси калия и последуюш 1м гидрогенолизом в присутствии палладия на угле формиата аммония, муравьиной кислоты в среде метанола либо в присутствии ацетата палладия трифенилфосфина, ОМ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

С5Р 4 С 07 Н 17/08

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027110/23-04 (22) 17.03.86 (31) 53618/85; 209357/85 (32) 18.03.85; 2 1.09.85 (33) JP (46) 23 ° 03.89. Бюл. ¹ 11 (71) Таисе Фармасьютикал Ко., Лтд. (3P) (72) Сигео Моримото, Такаси Адати, Тосифуми Асака, Масато Касимура, Есиаки Ватанабе и Каору Сота (3P} (53) 547.9 1.07(088.8) (56) Патент США № 4063014, кл. 424/180, опублик. 1977, Европейский патент Р 0033255, кл. С 07 Н 17/08, опублик. 1981.

Патент США № 433 1803, кл. С 07 П 17/08, опублик, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ОКСИМА

6-0-МЕТИЛЭРИТРОМИЦИНА А (57) Изобретение относится к производным сахаров, в частности к получению 9-оксима 6-0-метилэритромицил на А, который является промежуточным продуктом в синтезе антибактериального агента 6-0-метилэритромицина А.

Цель изобретения — разработка способа

Изобретение относится к новому способу получения 9-оксима 6-0-метилэритроьицина А — промежуточного продукта B синтезе антибактериального агента 6-0-метилэритроцина А — осуществляемое путем селективного метилирования 9-оксима эритромицина,A.

Целью изобретения является разработка нового способа получения нового соединения — 9-оксим 6-C-метилэритроми„SU „„1468426 А 3 получения нового соединения. Получение его ведут из 9-оксим эритромицина А и галоидпроизводного формулы

R-M, где R — аллильная или бензильная группа, Х вЂ” Br. Процесс проводят в присутствии гидроокиси калия или гидрида натрия при молярном соотноше- нии реагентов 1:4:2,24:2,3 соответственно в среде смеси диметилсульфоксида и тетрагидрофурана при темперао туре от 0 С до комнатной. Полученное соответствующее четвертичное произс водное 9-(О-К)оксим бромид-2 -0,3

-N-ди (R) эритромицина подвергают взаимодействию с иодистым метилом в присутствии гидроокиси калия в молярном соотношении 1:2,7:3:1,2:1,3.

Процесс ведут в среде диметилсульфоко сида и тетрагидрофурана при 0 С с последующим гидрогенолизом в присутствии палладия на угле, формиата аммония, муравьиной кислоты в среде метанола либо в присутствии ацетата палладия, трифенилфосфина, формиата триэтиламмония в среде водного диоксана ° цина А путем селективного метилирования

9-оксима эритромипина А, заключающегося в обработке 9-оксим эритромицина А галоидным алкилом, взаимодействием обра- ив зующегося четвертичного производного с иодистым метилом в присутствии гидроокиси калия и последующим гилрогенолизом в присутствии палладия на угле формиата аммония, муравьиной кислоты в среде метанола либо в присутствии ацетата палладия трифенилфосфина, 1468426 формиата триэтиламмония в среде водного диоксана.

Й р и м е р 1. 1. К раствору 10 г (0,0134 моль) 9-оксима эритромицина А в 100 мл смеси диметилсульфоксида с тетрагидрофураном 1: 1 (по объему) добавляют 4,6 мл (0,053 моль) аллилбромида, а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

2 ч. После охлаждения льдом реакционного раствора добавляют 1,41 г (0,03 моль) (50 ) гидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч ° Реакционный раствор после добавления 150 мл воды экстрагируют 2х150 мл этилацетата. Растворитель упаривают, в результате получают сырой продукт, который затем подвергают кристаллизации из 2р смеси хлороформ — гексан, в результате чего получают 10,79 г (85".)

9-(О-аллил)-оксим бромида 2 -0,3 -Nдиаллилэритромицина.

2. В 42 мл смеси диметилсульфоксида с>5 тетрагидрофураном 1: 1 (по объему) растворяют 10,5 г (0,011 моль) соединения, полученного по пункту 1, а затем добавляют 2,06 мл (0,033 моль) метилиодида и 948 мг (0,014 моль) (85%) порошка гидрата окиси калия, одновременно осуществляют охлаждение льдом. После перемешивания в течение

2 ч реакционный раствор сливают в

150 мл воды и экстрагируют 2х150 мл этилацетата. Слой этилацетата промы.вают один раз 150 мл насьпценного водного раствора хлорида натрия, а растворитель упаривают при пониженном давлении Полученный В результате 40 технический продукт смешивают с 40 мл хлороформа и фильтруют, а фильтрат концентрируют и получают в результате

12,72 r неочищенного производного

6-0-метила.

3. В смеси 64 мл диоксана и 10 мл воды растворяют 12,72 r соединения, полученного по пункту 2 и добавляют

636 мг (0,003 моль) ацетата палладия, 3,0 г (0,011 моль) трифенилфосфина и 16 мл формиата триэтиламмония.

После кипячения при перемешивании в течение 2 ч реакционный раствор охлаждают, сливают в 200 мл простого ,эфира, а затем промывают один раз

200 мл воды и один раз 100 мл воды соответственно. Водные слои соединяют и рН раствора обеспечивают на уровне примерно 9 добавлением карбоната натрия при одновременном охлаждении льдом. Pаствор экстрагируют 2х300 мл простого эфира, а затем слой простого эфира промывают 400 мл насьпценного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния, Растворитель упаривают, полученный в результате технический продукт подвергают очистке с использованием хроматографической колонны на силикагеле (элюент:хлороформ:метанол =

= 9: 1) и затем кристаллизуют из смеси этанол — петролейный эфир, в результате чего получают 4,983 г (59,6 ) 9-оксима 6-О-метилэритромицина A. о

Т.пл. 248-251 С, плавится при 169-171 С, снова затвердевает при

180-185 С и снова плавится при

248-251 С.

ИК-спектр У дц KBr см: 3400, маркс

1 730, 1625. H-Zm (400 М1 ц, С11С1,), К м.д.: 2, 29 6Н, синглет, N(CH>) z f 3, 11 (ЗН, синглет, 6-ОСН );

3,33 (ЗН, синглет, 3-ОСИ ) .

" С-ЯМР (50,3 МГц, CDC1)). м.д.: 170,1.(С-9); 78,8 (С-6);

51,2 (С„-ОСПА); 49,5 (Сз-ОСН ), 40,4

LN(СН ) ; 25,4 (С-8); 20,0 (С -СНз) .

Масс- спектр (S IM S) м/е

763 (MH ).

Вычислено, : С 59,82; Н 9,299

N 3,67, Найдено, .: С 59 79; Н 9,10, N 3,70.

С,Н„И,Оц .

Пример 2. 1. К раствору 5г (0,0067 моль) 9-оксима эритромицина А в. 10 мл тетрагидрофурана добавляют

1,2 мл (0,01 моль) бензилбромида и смесь кипятят в течение 5,5 ч. В охлажденный льдом реакционный раствор добавляют 10 мл диметилсульфоксида, а затем 2 мл (0,017 моль) бензилбромида и 1,01 г (0,015 моль) (85 ) порошка гидрата окиси калия при одновременном охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционный раствор сливают в 100 мл воды и экстрагируют 2х100 мл этилацетата. Растворитель упаривают и получают технический продукт, который затем подвергают перекристаллизации из смеси этанола и н-гексана, в результате чего получают 5,02 r (74,5 ) 9-(05 1468426 6

-бензил)-оксим бромида 2 -0,3 -N- бензилбромида и смесь перемешивают

-дибензилэритромицина А. при комнатной температуре в течение

2. В 13,2 мл смеси диметилсульфок- 1,5 ч. В реакционный раствор добавсида тетрагидрофураном 1: 1 (по объе- ляют 0,737 r (0,015 моль) 50Х-ного му) растворяют 3 3 г (0,033 моль) гидрида натрия и смесь перемешивают соединения, полученного по пункту при комнатной температуре в течение

1, а затем добавляют 0,57 мл 2 ч. Реакционный раствор после до(0,009 моль) метилиодида и 0,26 г бавления 150 мл воды экстрагируют (0,004 моль) (85 ) порошка гидрата 10 2х150 мл этилацетата. Растворитель окиси калия при одновременном охлаж- упаривают, в результате чего полудении льдом. После перемешивания в чают технический продукт, который течение 2 ч реакционный раствор сли- перекристаллизовывают из смеси вают в 100 мл воды и экстрагируют хлороформа и н-гексана и в результате при помощи 2х100 мл этилацетата. получают 6,34 r (94,5 ) 9-(О-бензил)

I растворитель упаривают, а затем полу- оксим бромида 2 -0,3 -N-дибенэилчают сырой продукт, который пере- эритромицина А. кристаллизовывают из смеси этилаце- 2. В 20 мл смеси диметилсульфокситата и циклогексана, в результате да тетрагидрофураном 1:1 (по объемУ) получают 2,936 г производного растворяют 5 r (0,005 моль) соедине6-0-метила. ния, полученного выше по пункту 1

3, К раствору 2,93 г соединения, а затем добавляют 0,85 (0,014 моль) полученного по пункту 2 в 25 мл метилиодида и 0,39 г (0,006 моль) метанола добавляют 2,3 r (102) пал- гидрата окиси калия (85 ) соответладия на углероде (влажность 52,6 ) 2б ственно при одновременном охлаждении

0,305 г (0,005 моль) формиата аммония льдом. После перемешиваниЯ в течение и 1,84 мл (0,05 моль) (99 ) мура- 2 ч реакционный раствор сливают в вьиной кислоты, а затем смесь переме- 100 мл воды и экстрагируют 2xi100 млшивают при 50 С в течение 3 ч. Ката- этилацетата. РаствоРитель УпаРивают, лизатор отделяют фильтрацией и про- 30 а остаток промывают при помощи 30 мл мывают метанолом . Фильтрат и промы- петролейного эфира и сушат, в резульвочную жидкость соединяют и концент- тате чего получают 5,47 г производрируют при пониженном давлении. ного 6-0-метила.

В полученный таким образом оста- 3. В 50 мл N,N-диметилформамида ток добавляют 60 мл водного раствора 35 РаствоРяют 5 г соединения, полученно- карбоната натрия и смесь экстраги- го по пункту 2, а затем добавляют руют 2х70 мл этилацетата, Органичес- 1 г (10 ) палладия на углероде (влажский слой промывают t40 мл насыщенного HocTb 52,67) и 5,63 r (0,09 моль) водного раствора хлорида натрия, а формиата аммония. После перемешивазатем сушат над безводным сульфатом qo ниЯ пРи.темпеРатУРе 50 С в течение магния. Растворитель упаривают при 3 ч реакционную смесь охлаждают и пониженном давлении и, таким образом, катализатор отделяют фильтрацией и получают 1,75 r технического нродук-: :промывают небольшим количеством мета, который затем перекристаллизо- танола. Фильтрат и промывочные жидвывают из смеси этанола и петролей- gg кости соединяют, сливают в 130 мл ного эфира и получают 1, 17 r (47;О ) воды и экстрагируют 2х130 мл этил9-оксима-6-0-метилэритромицина А. ацетата. Органический слой промывают

Физические характеристики, такие один раз 250 мл насыщенного водного как температура точки плавления, раствора хлорида натрия и концентриИК-спектр, Н-ЯИР-спектр, С-ЯИР- о руют. Остаток растворяют в 50 мл

1 (Э спектр и масс-спектр этого соедине- метанола, затем добавляют 4 г (10 ) ния идентичны соответствующим харак- палладия на углероде (влажность теристикам для соединения, получен- 52,6X), 0,52 г (0,008 моль) формиата ного по примеру 1.3. аммония и 3,15 мл (0,08 моль) мураП р H e р 3. 1. В 50 мл смеси вьиной кислоты, а затем смесь передиметилсульфоксида с тетрагидрофура-, мешивают при 50 С в течение 3 ч. ном 1:1 (по объему) растворяют 5 г После охлаждения смеси катализатор (0,0067 моль) 9-оксима эритромицина отделяют фильтрацией и промывают

А, добавляют 3, 18 мл (0,027 моль) метанолом. Фильтрат и промывочную 1468426 отличающийся тем, что

9-оксим эритромицина А вводят во взаимодействие с галоидпроизводным общей формулы жидкость соединяют и концентрируют при пониженном давлении, Полученный в результате остаток после добавления

100 мл водного раствора карбоната натрия экстрагируют 2х 100 мл этилацетата. Органический слой промывают при помощи 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Раст- 10 воритель упаривают при пониженном давлении и, таким образом, получают

3,26 r сырого продукта, который затем подвергают кристаллизации из смеси этанол — петролейный эфир, в резуль- 15 тате чего получают 2,07 r (60,5%)

9-оксима 6-О-метилэритромицина А.

Физические характеристики идентичны таким же физическим характеристикам соединения, полученного по при- 20 меру 1.3.

Пример 4. 3 r 9"оксима

6-0-метилэритромицина А и 3,27 г кислого сульфита натрия растворяют в смеси 30 мл этанола и 30 мл воды и раствор подвергают дефлегмации при перемешивании в течение 6 ч. Раствор охпаждают до комнатной температуры, добавляют 60 мл воды и рН раствора обеспечивают на уровне более 10 при 30 помощи насыщенного водного раствора карбоната натрия. Осадок, который при этом образовывается, собирают фильтрацией, тщательно промывают водой и подвергают перекристаллиза- 35 ции из этанола, получают 2,01 г

6-0-метилэритромицина А. Т.пл. 223225 С.

Формула и з обретения

Способ получения 9-оксима 6-О-ме- 40 тилэритромицина А формулы

R — X, где К вЂ” аллильная или бензильная группа;

Х вЂ” бром, в присутствии гидроокиси калия или гидрида натрия при молярном соотношении реагентов: 1:4:2,24-2,3 соответственно в среде смеси диметилсульфоксида и тетрагидрофурана при температуре от 0 С до комнатной, по. лученное четвертичное производное общей формулы

Снз

СН, Х .сн, Н0

НО сНЗ

СН3

ОИ

3С0 CH3

f где К и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с иодистым метилом в присутствии гидроокиси калия, реагенты использу.от в молярном соотношении 1:2,7:3:1,2- 1 3 соответственно, взаимодействие осуществляют в среде смеси диметилсульфоксида и тетрагидрофурана нри 0 С с последующим гидрогенолизом в присутствии палладия на угле, формиата аммония, муравьиной кислоты в среде метанола либо в присутствии ацетата палладия, трифенилфосфина, формиата триэтиламмония в сpеде водноrо диоксана.

С

ИО

НО 4

Приоритет по признакам:

18.03.85 при всех признаках формулы изобретения, кроме R — аллильная группа;

2 1.09.85 при R — аллильная группа.

СН3

ОН

ИЗ

Составитель

Техред Л.Сердюкова

Корректор Л. Патай

Редактор А. Козориз

Заказ 1220/59 Тираж 339 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101