Способ получения 2-оксиндол-1-карбоксамидов или их фармацевтически приемлемых солей
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 2-оксиндол-1-карбоксаюадов общей формулы : M-C(0)R,, где И - группа формулы: 0 C- JH-R2 при X H,F,C1, 5- или б-СР,; R, - С -С -алкил, CF, , ,феноксиметил, С,- -С -циклоалкил, С,-С -фенилалкил, фторили хлорбенэил, фенил, хлорфе- НИЛ, пиридил, фурил, фурилметил. тиенил или тиенилметил; R - С.-С,-апкил , циклогексил, бензил, фенил, 2,4-дифторфенил, хлорили метоксиили фторфенил, при условии, что когда X - Н, то при R, - СН,, или 4-хлорфенилу(, при R, CF , R, ,4-дифторфенилу, при R, - пиридил, RJ, it 4-хлорфенилу, при R, - фенил; R : фенилу или 4-хлорфенилу когда X - 5-хлор, то при R, - СН,, или циклогексилу, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих аиальгетической и противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых высокоактивных и малотоксичных соединений указанного класса. Синтез целевых веществ ведут реакцией .соединений общей формулы (II); М-Н, где М - см. выше, с ангидридом или хлорангидридом карбоновой кисло ты общей формулы (III): R - С(0) -ОН , где R, - см. вьгше, в среде растворителя , такого как К,К-диметилфор мамид, в присутствии третичного амина , такого как 4-(N,N-диметиламино)-пиридии , при 0°С, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения проявляют противовоспалительную активность , так в дозе 32-33 мг/кг ингибируют каррагениновый отек на 3-68%. Кроме того, они обладают анальгетической активностью. 2 табл QU
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (5в 4 С 07 D 209/42 1
И ПАТЕНТ У
Сг :.
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027453/23-04 (62) 3891 802 /2 3-04 (22) 12.05.86 (23) 04.05,85 (31) 607356 (32) 04.05.84 (33) US (46) 23. 03.89. Бюл. % 11 (71) Пфай э ер Инк (US ) (72) Соу Бернард Кадин (US) (53) 547,756.07(088,8) (56) Rompps Chemic-Lexidon. Иэд. б-е, Т. III 1966, 4849. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ОКСИНДОЛ-1-КАРБОКСАМИДОВ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ
ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 2-оксиндол-1-карбоксамидов общей формулы 1: И-C(0)R,, где M — - группа формулы: при Х - Н,Е,С1, 5- или 6-CF R
С,— С -алкил, СР,, феноксиметил, С—
-С -цикло алкил, С, -С -фенилалкил, фтор- или хлорбензил, фенил, хлорфенил, пиридил, фурил, фурилметил, ..30„„1468аз А3 тиенил или тиенилме тил 1 R С, С4
-алкил, циклогексил, бензил, фенил, 2,4-дифторфенил, хлор- или метоксиили фторфенил, при условии, что когда Х - Н, то при R< — CH, К 4С Н или 4-хлорфенилу, при R, " CF» К ф
Ф2,4-дифторфенилу, при R, — пиридил, R Ф 4-хлорфекилу, при R„ - фенил;
R ффенилу или 4-хлорфенилу, когда
Х вЂ” 5-хлор, то при R — СН, R ФС Н или циклогексилу, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих анальгетической и противовоспалительHofI активностью, MTo Mo e быть Нс пользовано в медицине. Пель — создание новых высокоактивных и малоток сичных соединений указанного класса.
Синтез целевых веществ ведут реакцией .соединений общей формулы (II):
И-Н, где М - см. вьппе, с ангидридом или хлорангидридом карбоновой кисло ты общей формулы (III): R, — С(О)
-ОН, где R — см. aiime в среде растворителя, такого как N,N-диметилформамид, в присутствии третичного амина, такого как 4-(Ы,И-диметиламино)а
- иридин, при 0 С, с последующим выделением целевого продукта н свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения проявляют противовоспалительную активность, так в дозе 32-33 мг/кг ингибируют каррагениновый отек на 3-68Х.
Кроме того, они обладают анальгетической активностью. 2 табл.
1468413
Изобретение относится к области получения новых производных 2-оксоиндол-1-карбоксамидов общей формулы где Х вЂ” водород, ATop op H трифторметил в 5- или о-по" ложении; 15 (; -С -алкил трифторметил феноксиметил, Сэ- Сб- циклоалкил, С,-С -фенилалкил, фторбензил, хлорбензил, фенил, хлорфенил, пиридил, 20 фурил, фурилметил, тиенил или тиенилметил;
С,-Г -элкил, циклогексил, бензил, фенил, фторфенил, 2,4-дифторфенил, хлорфенил или метоксифенил, при условии, что когда Х вЂ” водород . или хлор в 5-положении, а
R, — метил, „ R не является этилом когда Х вЂ” ЗО водород, R„ - метил, то R не является 4-хлорфенилом, когда Х вЂ” водород, R< — трифторметил, то R не является 2,4-дифторфенилом, когда
Х водородр К< пиридилу
35 то R не является 4-хлорфенилом; когда Х вЂ” водород, R< --фенил, то R не является фенилом или 4-хлорфениЩ лом, когда Х вЂ” хлор,в 5-положении, R, — метил, то К не является циклогексилом, фармаиевтически приемлемых обладавших анальгетической и воспалительной активностями.
Rz или их солей, противо
Пример 1. N-трет-Бутил-6-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид, 1 аствор 667 мг (2,5 моль) N-трет-бутил-6-хлор-2-оксиндол-1-карбоксаЦель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладаюЮ щих повышенной фармакологической активностью при низкой токсичности. мида и 684 мг (5,6 моль)4-(N,N-диметиламино) пиридина в 8 мл N,N-диме тилформамида охлаждают на ледяной ванне, а затем каплями при перемешивании добавляют DGcTBop 410 мг (2,8 моль) 2-теноилхлорида в 2 мл
N,N-диметилформамиде. Перемешивание продолжают 30 мин, а затем реакционную смесь выливают в смесь 60 мл воды.и 2,5 мл,Зн. хлористоводородной кислоты. Результирующую смесь охлаждают на ледяной ванне и твердое ве»:, щество затем выделяют фильтрованием и перекристаллиэацией из 30 мл уксусной кислоты. Выход 425 мг целевого соединения в виде желтых кристаЛлов, т.пл. 160,5-161,5 С (слабое разложение).
Вычислено,%. С 57,36, Н 4,55, N 7,43.
Сю Нч С111 0э8.
Найдено,%: С 57,29; Н 4,48;
N 7,38. !
П,р и м e p 2. N-(4-Фторфенил) 3- ац е тил-2-ок с индол-1-к арбо к с амид.
К перемешиваемой суспензии 811 мг (3,0 моль) N-(4-фторфенил) -2-оксиндол-1-карбоксамида в 4 мл N,N-диметилформамида добавляют 806 мг (6,6 моль) 4-(И,Н-диметиламино) пиридина. Перемешивание продолжают несколько минут, а затем охлаждают на ледяной ванне и добавляют раствор
337 мг (3,3 моль) уксусного ангидрида в 2,мл N,N-диметилформамица. Перемешивание продолжают 1 ч, а затем реакционную смесь выливают на смесь
60 мп ледяной воды и 2,2 мл Зи. хлористоводородной кислоты, Осажденное твердое вещество выделяют фильтрованием. Его перекристаллизовывант из ацетонитрила с получением 600 мг целевого соединения в в цте —,гмных кристаллов, т. пл, 181 182 С, Вычислено,%: С 65, 38; Н 4, 19;
N 8,97.
С 11 Н<э FN 09 °
Найдено,%: С 65,44; H 4,31, М 8,97.
Пример 3. По метопике примеров 1 и 2 получают с телу шие соединения характеристики которых приведены в табл.l.
1468413
Продолжение табл.1
Таблица I
1 2 3 4
5 »
Н 2-Тиенил
5 СI Циклогекснл
137-138
239-240 (разл.) трет— Бутил
10 5-СI ЦиклоI пентил
229-230 (разл.) 5-Сl Циклобутил
Температура плавлео ния, С
226-227 (Разл,) R< н
It
162- i 63 7I 5-172,5
133-134
1 2
201-203,5
128-129,5
Э тил
Н и
6-С1 2-еурН
6-Сl {2-Тиенил)-метил
168,5-169,5
151-!52
130«131
2 Фурил Циклогек-138-j39 сил
5-Cl Метил
226-227
153-154
5-С1 (г-Т )- метил
154" 155
Изопро- 129-130
5-С1,2-Тиенил
3О
5-СI 2-Тиенил
Н Фенил
5-Cl (2-Тиенил)метил
155-156
Н 3-Пирид-m и 4-Фторфе35 иил ll н-Бутил
«II
5-Сl Метил
5-Cl 2-Фурил
5-Cl 2-Тиенил
5-C l 2-Фурил.и 3-Пиридил
Н 4-Фто рфенил
220-22I
189"19I третБутил
Фенил
Изопро- 114-115
204-206
40 Н Фенил
2,4-Дифторфенил
177-178,5
219-220
Н 2-Тиенил
5-Сl Метил третБутил
Н 2-Тиенил
4-Фторфенил
I?5-176,5
160-161
178-179,5
141-142 (разл.) 11
11
Н 2-Фурил
5-Сl 2-Тиенил
Н (2-Тиенил)метил
И 2-Фур
166,5-167в5 (разл,) Н Циклогек180-181
163-164 50
163-164
218-219 (разл.)
162,5-)63,5
Н
Н
5-C l
Н Изапропил
Н Цикла пропил
176-177
202-203
Изопро
55 Н Трифторметил
203-204
87-88
123-124
167-169 н-Бутил
Н 2-Фурил
5-C l 2-Тиенил
5-С1 Метил
Н i Ôåнилэтил
1 66-1 67
Н
5-С l
5-CI
5-Сl
5-С l
2-Фурил
2-Тиенил (2-Тиенил)метил
Метил
2-Фурил
2-Тиенил
Метил (2-Тиенил)метил
2-Тиенил
Метил (2-Тиенил)« метил
Метил
11
11
1Ф
157-158
134-.135
154-155
173«174
186-187
I00-101
152-153
171-171,5
5-Cj:, 2-Тиенил
5-С - 2-Фурил
5-СР (2-Тиенил)-метил
158-159
Фенил 176-177
4-Хлорфе-2I5-217 нил
Фенил 193-195
4-Хлорфе-212-213 нил
5 1468413
Продолжение табл.1!!родолжение табл.1
1 2 3 4 1
Н 2-Тиенил . 3-Меток- 148,5-149,5 Н сифенил
2,4-Дифторфе188-190 нил
104-105
Циклагексил
216-218
4-Хлорфенил
116-117
159-160
2-Тиенил
ФеноксиН
209,5-210„5.
4-Фторфенил
4-Хло рфе11
Фенил
Бензил
4-Хлорбен-Н
Бензил
11
Фенил
4-Хлорфе-! 84-186 нил
4-Фтор- 165-166
25 фенил
184-,5-185 5
5-F 2-Фурил третH jjTHJI
5-Г 2-тиенил,Н
I83 5 (разл.) 30
5-P (2-Тиенил)— метил
4-Хлор-" 205-207 фенгл
6-С l 2-Фурил
4-Фторфе-198-199 нил
Зб 6-c1 -"гек сил
191,5-192 5
214-215
5-Cl -"5-С! -."194-195 !
67,5-169
5-Сl 2-Тиенил
5-Сl (2-Тиенил)— — метил
5-С l (2-Тиенил)метил
Фенил
И 11
4-Хлорфенил
21 1 5-2! 2 5
4-Фторфенил
118-119
6-Cl 2-Тиенил
Изопропропил
3-Фурил
3-Фурил
6-Cl
145-146
Циклогексил
4-Хлорфенил
5-Сl 3-Тиета — трет— метил Бутил
222-224
5-Сl 3-Фурил
181-I82 (разл.) 166-168
3-Тиенил
2,4-Ди- 182-183 фторфенил
4-Фторбен- Фенил 179"181
2,4-Ди- 189-191 фторфенил (3-Тиенил) — Фенил 133-134 ме тил
2,4-Дифторфенил
Фенил
2,4-Дифторфе-. нил
4-Фторфенил
Фенил
Метил
2-Тиенил
2-Фурил
2-Метил-2-фурил
2,4-ДИфторфеНИЛ
Изопропил
ЦиклоФенил
2,4-Дифторфенил
2,4-Дифторфенил
162-164
117- I 18
124-126
156-157
1468413
Продолжение табл.1
1 2
5-С1 3-Тиенил
209-211 разл.)
15?ю5 158в5
6-С1 2-Фурил
6-CI 2-Тиенил 138-139 10
5-С l 2-Хло рб ен- Фенил 2 1 8-21 9 бензил (разл.) 5-С1 2,4-Ди- 216 (разл.) фторфенил
5-I, 1 2-Тиенил
5-С1 4-Хлорбензил
200,5-201 5
214-216 (разл.)
141-142 трет— Бутил
Изопро5-F 2-THPHHII
5-F (2-Тиенил)-метил
185-187
143-144
163-164
179"180,5
5-F 3-Фурил
5-F 3-Тиенил
5-Г (3-Тиенил)"
-метил
156-157
18?-189
169-170
174-175
175-176
6-СР, 6-СР
6-F
6-F
2-Тиенил
Бензил
2-Тиенил
Фенил
1!»
tI
4-Метоксифенил
5-С1
198-200
195-197
Бензил
5-С1 (2-Тиенил)— метил
Фенил 164-166
4-Меток- 177-179
2-Тиенил !!
5-F
5-F сифенил и
5-С1
5-С1
5-F
5-С1
185-187
156-158
175-177
239-240
Фенил
II
Бензил
4-Хлорфенил
S0
Пример 4. Зтаноламиновая соль N-трет-бутил-6-хлор-3-(2-теноил) -2-оксиндол-1-к арб окс амида.
К суспензии 3,77 r N-трет-бутил-6-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-155
-карбоксамида н 60 мл метанола добавляют 610 мг этаноламина. Результирующую смесь нагревают до кипения
5 мин, а затем оставляют остыва1"ь.
Твердое вещества сабнрают ф1.льтронянием с получением целевой сали.
Соединения формулы (I.) праянл F)T аняльгетическую активность» Зтя яктинность продемонстрирована на NHшах показом блокады сокращения
1пппц брюшной стенки, ныэняннаro приемом 2-фенил-1!>-бензахинона (ФБХ). Исп"льзованными B этих экспериментах мьппи были сямцамн парады
Саг ."orth, альбиносамн рясы i 1 массой 18-20 r. Р>сех мышей не кормят на протяжении ночи да вяедення грепарата и проведения испытаний.
Соединения формулы (J) растворяют или суспендируют н среде, car.òîÿщей иэ э-.анапа (5/,)! агента "Змульфор 620" (смесь сложных эфиран палиоксиэтилен-жирных кислот, 5Х) и соленого раствора(907,>. Зту среду используют также в качестве контроля.
Дозировка используется по логарифмической шкале (т,е....., 0,32; 1,0;
3,2; 1О; 32,... мг/г). Метод введения — перорально при изменении концентраций для обеспечения постоянства дозировочного объема на уровне 10 мг/кг массы тела, Соединения мьппам ннадят перорально, а спустя
1 ч они внутрибрюшинна получàют ФБХ
2 мг/кг. Затем отдельных MblplpA сразу же после этого помещают н подогреваемую луцитовую камеру и через
5 мин после введения ФБХ регистрируют число сокращений брюшины «а протяжении последущпих 5 мин. Степень анальгетическай защиты (7, !РЕ, рассчитывают из расчета подавления сокращений брюшины относительно чх часТОТЫ $ KOHTPOJII>HhlX ЖИВОТНЫХ I ЭКСПЕрименты на которых проводят одновременно в тот же день, Па меньшей мере четыре таких определения (N 5) дают данные доза — реакция для получения показателя 1PF,, который является наилучшей оценкой дозы, снижающей частоту сакрап ений брюшины до 507, кон-рольного урания.
Соединения формулы (1) проявляют также противоноспалительную активность. Эту активность демонстрируют на крысах, используя станпяртньп! тест пищевой эдемы, вызванной каррагенином отека ног крысы.
Неанестезированных взрослых альбиносных крыс — самцов .массой тела
150-190 г нумеруют! взвешивают и на правую боковую лодыжку наносят черПродолжение табл.2
1 2 3
Н
It
Н Фенил
4-Хло рф ен ил
2,4-Днфторфенил
33 10
33 22
Н Бензил
Н и
Фенил
2,4-Дифторфенил
33 17
33 23
tt
Н 2-Тие4-Хлорфеннл
4-Фт о рфен ил
33 14
33 17
Н 2-Фурил
Н
1t
Н Циклогексил
33 34
10 7
33 13
11» нил
33 40
33. 26
33 26
Н Циклопропил
30 Т аблица 2
33 48
10 16
33 53
2-Фурил Фенил
Н
Н
2, 4-Дифто рфенил
«11»
Фенил
10 23
33 36
Н!
Н 2"Тие35
33 37
2,4-Дифторфенил
Н
Доза, Инги 40 мг/кг бирование, Ж
18 13
1,8 10
33 12
2,4-Дифторфенил
Н 2-ТиеН Трифторметил
4-Фторфенил
5 45
2 3
32 12
33 40
10 20
33 4
33 24
Фенил
Метил
11
И
Н
Н
2-Фурил 4-Хлорфенил
4-Хлорфенил
3-(Трифторметил)-фенил
2-(Трифторметил)-фенил
32 30
33 19
2,4-ДифторфеН Фенок- Фенил
32 20 симеН 11
Н Фенил
Н
t1
Н 3-Пири33 20
33 8
33 6
33 39
4-Фторфенил
Фенил
4-Хлорфенил
Фенил
Н Трифторметил
32 24
9 146841 нильную метку. Каждую лапу погружают в ртуть точно до чернильной метки. Ртуть содержалась в стеклянном цилиндре, соединенном с датчиком
5 давления "Статхэм". Выход датчика подключен через блок упр авл ения н а микровольтамперметр. Считывают объем ртути, вытесненный погруженнои лапой.
Соединения вводятся орально в дозе, указанной в табл.2 (результаты приведены в виде процентов ингибирова-. ния эдемы для каждого из испытуемых соединений в, сравнении с контролем, т.е. спустя 1 ч после введения соеди- 15 кения вызывают отек инъекций 0,05 мл
17-ного раствора каррагенина в подошвенную ткань помеченных лап). Немедленно после этого измеряют объем ноги, в которую сделана инъекция.
Увеличение объема ноги через 3 ч после инъекции каррагенина составляет индивидуальную воспалительную реакцию.
В качестве относительного контро- 25 ля в испытаниях отека на лапах Крысы служит фенилбутазон, где получают величины ингибирования - 11,28 и 477. при уровнях доз 3,10 и 32 мг/кг соответственно, Н 2-Тие- 2,4-Дифторфе- 33 23
Н Фенил
Н Изопро- 4-Фторфенил пил
1468413
Йродож1,ение табл.2
Продолжение табл.2
Н
Н
4- Хло рфенил
4-Фторфенил
Фенил
32
32
32 1 6
1G
2,4-Дифторфе- 33 нил
4-Фторбензил
Н. Фенок- 4-Хлорфенил 32
35 симетил
10 Н
Н.
32
32
32
21
27
1!
10
2,4-Дифторфенил 32
4-Хлорфенил 32
«!!
2-ТиеН
Н
4-Хлорфенил
4-Фторфенил
Фенил нил
Н
7 11
Н
13
Н. н
Н
Н
11
Н
1t
Н
11
Н
4-Фто рфенил 32
3 Толил 32
3-Фторфенил 32
3-Трифторметил- 32 фенил
2,4"Дифторфенил. 32
Н 1-Фенилэтил
Н 2-Тие3-Тиенил
2-Трифторметил- 32 фенил
2,4-Дифторфенил нил
23 Н
30
Н 1-Фе- 4-Фторфенил
23
16
32
32
4-Хлорфенил
4-Фторфенил нилэтил
«11»
4-Хло рфенил
Н 2-Фурил 2,4-Дихлорфенил 32
Н -"- 3-Анизил 32
Н 2-Тие- 2,4-Дихлорфенил 32
12
Н
Н
8 35
l8
19 ге 0
Бенэил
Метил
2-Фурил
2-Тиенил
Н -"- 3-Анизил 32
Н 2-Фурил Циклог ексил 32
Н 2-Тие- 32 нил
1. Фен ил
Н 4-Пири дил
Н- . 5-Ме. тил-2фурил
32
Фенил
4-Хлорфеннл
Н ФеноксимеII
4-Анизил !
Бензил
Н 2-Фурил
Н 2-Тие32 11
32 36 Н
32 40 45 Н
23
32
32!!
2-Пири2,4-Дифторфенил
Н 2-Фурил 2,4-Диметилфе- 32 нил
2-Фурил
2-Тие3 тил
11 нил
Э
Н
tt
Н Метил
5-С1 2-Фурил
5-С1 2-Тие32 28
Н 2-ТиеНий
32
32
32
II
It
t1
4-Этилфенил 32
Н 2-Фурил
Н 3-Тие19
26 нил
32 3
32 16
5-С1 Метил
5-С1 2-Тиенил
32 15
Н «11»
2,4-Дифторфенил 32 ) 0
Н 4-Хло"- Фенил бенз ил
11
It
It
3-Тиенил (,It
3-Фу!!Ил
1!
2,4-Диф то .арфе!!Ил
4-Хло ".ф е нил
4-Фторфенил
Фенил
2,4-Дифторфенил
4-Хлорфенил
4-Фторфенил
Фенил
32
32
32
32
32
32
32
14
11
26
39
29
19!
1468413
Продолжение табл.2
Продолжение табл.2
5-С!
32 43
10 20
Изопропил
II °
91 н-Бутил
II
1t
5-Сl
Циклобутил
Метил
2-Журил
5-CF 2-Тие3 нил
32 14
«11
2-Тие5-CF 2-Фурил -"з
5-CF 2-Тнеу!
5 нил
5-CF Бицикло -"Гг,г, 1)-гептан-232 30
32 5 нил
2-Фурил трет-Бутил
99
11
Изопропил
11
It
32 15
6-С!
2-Тие32 63 нил
Н и
Н
И 19 н» 99
2-Фурил -"Метил трет-Бутил
«И
2-Фурил
2-Тие"
Бицикло -"32 2.13-гент аи-2-нл
19
ЦИКЛОГЕКСИЛ
2-Тие11
32 17
2-жмурил
Иетил
2-Тне>5 6-Cl
3 Кар (г, г,o)-гептан- 2-ил
32 7
91
l9
91
1I трет-Бутил
99
91
99
II
2-Фурил -"«11»
> е тип
2-Тне2-ТиеН Метил
Н 2-Фурил
5-Cl 2 Тие32
32
Изопропил н-Вутип
ИЗОПРОПИЛ
Циклогексил
Фенил
2,4-Дифторфеннл
32
11
Циклогек сил
32 26
2-Тие- Фенил
3 2
32
5-Cl
5-Cl
Н .5-01
«91
2,4-Дифторфенил
Изонропил
ЦНКЛоrеКсип трет-Бутков
91
91
3-Тие32 нил
5-Cl
5-CI
5-CI
5-Сl
5-С!
5-С!
5-Сl
5-C l
5-01
5-Сl
5«CI
Н
Н
Н
5-Г l
S-C1
5-С l
Н
5-С1
5-Cl
5-Сl
5-Cl
5-Сl
5-Сl
Н
Н
НН
Н
5-Сl
11 и
II
II
И
19
99
Циклогек сил
32
32
32
32
3,2
32
3,2
32
3,2
3,2
32
3,2
32
3,2
32
32
32
32
3,2
32
32
16
42
23 !
54
31
42
29
17
38
24
43
39
24
31
34
l3
18
17
14
51
31
18
27
17
6-Cl
6-Cl б-Cl
6-Сl
6-Сl
5-Cl
40 5-Р
5-F
5-Р
5-F
5-Г
6-Cl
6-Cl
5-С!
5-Cl
56
5-C l
5-Cl
5-Сl
55 Ь-С!
6-Cl
6-Сl
I!
2-Фурил
99
10 29
3,2 27
32 68
10 27
3,2 15
32 3
32 67
lO 51
32 51
32 32
32 66
32 38
32 55
32 36
32 56
32 28
32 14
32 22
32 22
1468413
11родолжение табл.2
4 (!
32 54
32 32
32 36 10
32 29
32 4
6-Сl
6-C l
3-Фу рил
3-Тие6-Ci 2-жмурил Этил
6-Cl 2-Тие5-С1
2-Хлор- Фенил бензил
5-Сl 2-Тие32 22
4-Хлор- трет-Еутил бензил
5-С1
32 50
32 37
2-Тие5 "F
32 39
32 45
32 22
tI !! !!»
5 "F
5-Р
5-Р
3-Фурил
3-Тиенил
32 40 30
32 40
32 8
5-F
5-.F
6-СР
6-F
Бензил Фенил
2-Тие32 19 =ГХ
O= C — «г!Н вЂ” B
R, — С (=О) — ОК, 50
2,4-Дифторфе" 32 11
5-F 2-Фурил Изопропил
Формула из о брет ения
Способ получения 2-оксиндол-1-карбоксамидов общей формулы где Х вЂ” водород, фтор, хлор или трифторметил в 5- или 6-положении;
R С С вЂ” Злкил т .эи,с!Тоp !етил феноксиметил, С -С, -цик— лоалкил, С,-С;фенилалкил, фторбензил,хлорбензил, фенил,хлорфенил, пиридил! фурил, фурилме тип, ".t.t êèë или тиенилметил", К вЂ” С -С -анкил шы<логе: сил!. ! 4 " ь бензил, фенил, фторфенил, ?, 4-дифто рфенил, хлс рфенил или г!етоксифенил,при условии, что когда Х - во-дород или хлор в 5-положении, а К<- ет, -o К2 не является этилом, когда
Х вЂ” водород, К, — метил, то К .не является 4-хлорфенилом, когда Х вЂ” водород, К, — трифто рметил „то R не является 2,4-дифторфени лом; когда Х вЂ” водород, К, — пиридил, то R, не является 4-хлорфеиилом, ксгда
Х вЂ” водород, R — фенил, то
R не является фенилом или
4-хлорфенилом, когда Х— хлор в 5-положении, R,, - мстил, то К. не является циклогексилом, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей фор. лы где Х и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом или хлорангидридом карбоновой кислоты общей формулы где R имеет указанные значения, в среде полярного апротоннага растворителя, такого как N N-диг!етил ормамид, в присутствии тр тичного амина, такого как 4-(Н,Н-диг!етиламино1-пиридин, при температуре охлаяцгения льдом с последующим выделением целевого продукта я свободног! ниле или в виде фармацевтическ! гриегземой соли.
