Способ получения полициклических ароматических производных алканола или его моноалкилового с @ -с @ простого эфира, или его соли кислоты

 

Изобретение касается оксиаминов, в частности способа получения полициклических ароматических производных алканола общей формулы Ar-CH -NH-CR.Rj-CR R -OH, где R , - R, - Н или С -Сг-алкил; И з - Н или СНз , R4 Н или группа: является 2,6-циклогександиолом Аг - 1-антрил, 9-антрил, 6- -хризенил или 7-флуорантенил, которые могут быть моноили дизамещены равными или разными заместителями, содержащими до 4-х атомов углерода и выбранными из ряда: CN, Вг, С1, C -Cj-алкил или С -С -алкоксигруппа (они могут быть замещены С1, ОН), S(0)f,R5 при п 0-1 и R - С, -алкил (он может быть замещен ОН), или его простого моноалкилового С -С -эфира или его соли с кислотой. Синтез целевых соединений ведут реакцией соединений формул II и III, Ar-CHj-L (II) и NHj-CR R -CRjR -OH (III), где Аг, R,, R, R, R имеют указанные значения, L - галоген или производное сульфокислоты, в присутствии К-СО- в среде этанола и атмосфере NJ в течение 6 ч. Новые соединения обладают активностью в отношении лимфоцитной лейкемии, меланомы, саркомы, карциномы, герпеса, грибов, бактерий, простейших при токсичности ДЦ JQ 82-250 мг/кг. 10 табл. i СО а а О5 4 00

, СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHRM

ПРИ ГКНТ СССР (62) 3744951/23-04 (21) 3947162/23-04 (22) 30.08.85 (23) 16.05.84 (31) 8313571 (32) 17.05.83 (33) GB (46) 15.03.89. Бюл. Ф 10 (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (СВ) (72) Кеннет Вальтер Бейр (uS) (53) 547.435.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, M.: Мир, 1973, ч. 1, с. 504-509. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ АРОМАТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАH0JIA, ИЛИ ВГО МОНОАЛКИЛОВОГО С,-С

ПРОСТОГО ЭФИРА, ИЛИ ЕГО СОЛИ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается оксиаминов, в частности способа получения полициклических ароматических производных алканола общей формулы

Ar-CH2-NH-CR R2 CR3R4 ОН, где R,—

Н или СН, Rg — Н или группа: СК„К—

Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, в частности к новым полициклическим ароматическим производным алканола или его моноалкилового С„-С простого эфира или его соли кислоты, обладающих биоцидной активностью, в частности противоопухолевой активностью.

„„SU „„1466648 А 3 (5р 4 С 07 С 91/23 // А 61 К 31/13

CR R -ОН является 2,6-циклогександиолом; Ar — 1-антрил, 9-антрил, 6-хризенил или 7-флуорантенил, которые могут быть моно- или дизамещены равными или разными заместителями, содержащими до 4-х атомов углерода и выбранными из ряда: CN, Br, Cl, С -С -алкил или С,-С -алкоксигруппа (они могут быть замещены С1, ОН), Я (0) „Н при n = 0-1 и Н вЂ” C >-C5-алкил (он может быть замещен ОН), или его простого моноалкилового

С,-Cz-эфира или его соли с кислотой.

Синтез целевых соединений ведут реакцией соединений формул II и III, Ar-СН -L (II) и NH z-CR R 2-СК зК -ОН (III), где Ar, R1, Rz, R3, R имеют указанные значения, L — галоген или производное сульфокислоты, в присутствии К С03 в среде этанола и атмосфере N в течение 6 ч. Новые соединения обладают активностью в отношении лимфоцитной лейкемии, меланомы, саркомы, карциномы, герпеса, грибов, бактерий, простейших при токсичности ЛД = 82-250 мг/кг.

10 табл.

Указанное свойство предполагает возможность применения этих соединений в медицине.

Цель изобретения — получение новых полициклических ароматических производных алканола, проявляющих новый вид биологической активности в ряду производных 1,3-пропандиола биоцидной.

1466648

Пример 1. 2-((б-Хризенил— метил) амино )-2-метил-1, 3-пропандиолметансульфо нат .

В круглодонную колбу, снабженную холодильником, барботером для пропускания азота и магнитной мешалкой, вводят 6-хлорметилхризен (13,3 r

48 ммоль), 2-амино-2-метил — 1, 3-пропандиол (10,5 r, 0,1 моль), К СО 10 (13,8 г, 0,1 моль) и абсолютный этиловый спирт (500 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником со стеканием флегмы в течение 6 ч, охлаждают и концентрируют, в результа- 15 те получают белое твердое вещество, которое взбалтывают вместе с горячей водой (500 мл) и фильтруют.

Твердое вещество дополнительно промывают теплой водой (2 х 500 мл), затем отсасывают в полутвердом состоянии через фритту. Твердое вещество растворяют в смеси абсолютного этилового спирта (400 мп) и СН БОзН (4 мл), фильтруют через среду порис- 25 той спекшейся стекломассы (фритту) и разбавляют до 2 л простым диэтиловым эфиром (Fc О). Полученное твердое вещество далее два раза кристаллизуют из смеси абсолютный 30 этиловый спирт/диэтиловый эфир (1:1), фильтруют и оставляют в вакууме в течение ночи. Получают 2- ((6-хризенилметил)амино) -2-метил- 1,3-пропандиолметансульфонат с выходом 6,87 r (32,4R), т. пл. 226-227 С (с разложением).

Пример ы 2-27. Используя методику примера 1, получают соединения, указанные в табл. 1. 40

При испытаниях биологической активности новых соединений использо-. вали известные методы оценки противоопухолевой активности. Некоторые изменения в количестве соединения в 45 одной дозе и в графике приема были сделаны с целью увеличения эффективности испытания.

Испытание против лимфоцитной лейкемии Р388/0.

В этом испытании. использовали мы-, шей СД2-F одного и того же пола, вес которых составлял 20,3 г. Контрольным и испытываемым животным в день 0 внутрибрюшинным способом вводят 10

6 живых клеток опухоли Р388/О. В каждом испытании используют несколько уровней доз с тем, чтобы можно было оценить также величину 1.D, для каждого соединения, группа для каждой дозы. состоит из б животных. Испытываемые соединения приготавливают либо в физиологическом соляном растворе, содержащем 0,057. соединения

Твин 80, либо в дистиллированной во— де, содержащей 57. декстрозы,и применяют к животным внутрибрюшинным спо— собом на 1,5 и 9 день имплантации опухоли. Дозы определяют на основе мг/кг, в зависимости от веса тела каждого животного. Фиксируют день гибели для каждого животного, определяют среднее значение для каждой группы и вычисляют отношение, среднее время жизни для обработанной (Т) и контрольной (С) групп °

Критерием активности является значение Т/С х 100 ) l20X.

Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Лимфоцитная лейкемия 1210.

Процедура проведения этого испытания идентична той, что была использована для Р388/О за тем исключением, что число клеток Ь 1210, имплантированных в день О, составило

10 /мышь. В испытании использованы штаммы мыши CD2-F, a в качестве критерия активности использовали величину Т/С х 100 ) 125Х.

Результаты сведены в табл. 3.

Ыеланотическая меланома В16.

В этом испытании используют мышей В6СЗ-F одного и того же пола, имеющие вес 20 + 3 r Суспензию клеток В16 приготавливают из ненекротической части твердой ткани опухоли, полученной из мыши донора. 1 r опухоли подвергают гомогенизации в 9 мл соляного раствора Ирла, охлаждаемого льдом, и фильтруют через сито в

100 меш (0,149 мм) с целью удаления остатков ткани; 0 5 мл полученной в результате жидкости вводят внутрибрюшинным,методом каждому животному.

Дозировку осуществляют в точности так же, как в испытаниях Р388/О и L12 10.

Фиксируют день гибели животного на протяжении 60 дней, а затем вычисляют отношение Т/С, как это делалось в испытаниях Р388/О и L1210.

Результаты испытаний В16 сведены в табл. 4.

Испытание против саркомы N5076.

Этот тип саркомы имеет вид твердой опухоли, появляющейся у мышей штамма С57В 1/6 в яичниках, и в

1466648 дальнейшем ее перерабатывают в.асцитную форму для внутрибрюшинного использования ° Процедура этого испытания идентична той, что применялась для Р388/О, при этом использовали штамм мышей В6СЗ-F» а критерием активности служила величина Т/Сх х 100 >r 125,.

Результаты сведены в табл, 5. 1р

Испытание против карциномы колон.

38.

Эту опухоль выращивают у мышей штамма С 57В 1/6 химическим способом, а затем поддерживают в виде твердой опухоли. Выращенную твердую опухоль затем вырезают в асептических условиях у мыши-донора и помещают в стерильный соляной раствор.

Опухоль освобождают от некротических 20 и соединительных тканей, затем разрезают на кубики размером 2-3 мм.

Каждый кубик имплантируется подкожным способом в брюшную торакальную область в стерильных условиях в 25

I день,0. В каждом испытании применяют несколько доз с тем, чтобы можно было оценить величину LD< для каждого соединения. В группе для каждой дозы испольэовали десять животных. а в необработанной контрольной группе было 30 животных. Испытываемые соединения готовили либо в физиологическом соляном растворе, содержащем 0,05 соединения Твин 80, либо в дистиллированной воде, содержащей

5 декстрозы, а затем их вводили внутрибрюшинным способом на 1, 5 и

9 день после имплантации опухоли. Дозы определяли на основе мг/кг в со- 4р ответствии с весом каждого животного.

На 20 день животных усыпляли и при помощи мерной вилки Верниера измеряли наибольшие (L) и наименьшие (И) размеры каждой опухоли. Вес онухоли 45 рассчитывали иэ формулы L{W) 2/2.

Критерием активности являлось значение Т/С.х 100 (42 .

Результаты приведены в табл, 6

Испытание против карциномы легких

50 Льюиса.

Эта опухоль возникает спонтанно в легких мыши C5781/6 и ее поддерживают при помощи трансплантации под кожу в данном штамме. Твердую опухоль вырезают в асептических .услови- 55 ях и помещают в стерильный соляной раствор. Кусочки живой ткани опухоли тонко измельчают при помощи ножниц и продавливают через сито иэ нержавеющей стали в 200 меш (0,074 мм) с тем, чтобы можно было получить из клеток ткани опухоли суспенэию.

10 живых клеток вводят внутривенным

6 способом в хвостовую вену мышам

BD-F одного и того же пола весом

20+3 г. В каждом испытании использовали несколько доз.с тем, чтобы можно было оценить величину ЬР о для каждого соединения. В группу для каждой дозы входило 10 животных и 20 животных было в необработанной контрольной группе. Испытываемые соединения приготавливали и применяли в соответствии с процедурой, описанной в испытании для Р388/О. Фиксировали день гибели для каждого животного, определяли среднее значение для каждой группы и вычисляли отношение среднего времени жизни для обработанной (Т) и контрольной (С) групп.

Критерием активности служило значение Т/С х 100 ) 140 ..

Результаты сведены в -табл. 7.

Испытание против Herpes simplex

1/чего.

Противовирусное испытание против Herpes simplex 1/чего было осуществлено с использованием известных методов ингибирования на пластинке и известных методов восстановления на пластинке. Оценка токсичнось.и зона ингибиронания относятся к испытанию методом ингибирования на пластинке, а IC относится к испытанию методом восстановления на пластинке,, Результаты противовирусной активности против Herpes Simplex 1/чего приведены в табл. 8.

Испытание против Candida albicans.

Противогрибковое испытание против Candida albicans (CN 1863) осуществляли с небольшими изменениями с использованием известной комбинации анализов с разбавлением бульона и агара.

Результаты испытания даны ниже:

Соединение по Минимальная примеру ингибирующая концентрация

МИК, мг/л

) 50

3 >50

1 100

12 30

1466648

25

110

RI1

Al. СНУН-С-R

2 Ъ Н3

ОН

СО„-

S(0) „R »

Среда: агар для испытания чувствительности Уэллкотеста плюс 7Х лизированной крови лошади, Антибактериальное испытание про5 тив Nycoplasma smegmatis (S 3264) и

Streptococcus pyogenes. (CN 10) было осуществлено с небольшими изменениями с использованием стандартных анализов, связанных с разбавлением агара.

Результаты антибактериального испытания против Streptococcus pyogenes (CN 10) для соединения примера 1 показали МИК (мг/л) ) 10.

Результаты испытания против Mycoplasma smegmatis даны ниже: Соединение МИК, мг/л о примеру

3 (5

1 (10

Испытание против Trichomonas vaginalis

Испытание против простейших Trichomonas vaginalis было осуществле- 25 но с использованием известных в лабораторных условиях.

Результаты даны в табл. 9 (среда

Стентона или модифицированная среда

Диамонда).

Испытание против Nippostrongylus

brasiliensis.

Активность против червей Nippostrongylus brasiliensis (зрелые стадии развития) анализировали с исполъзова-, 5 нием известных методов °

Результаты даны ниже:

Соединение МИК, мг/л по примеру

8 50 40

3 >50

2 ) 50

Испытание против Eimeria tenella.

Активность против .простейших Eimeria Йепе11а анализировали в лабора- 45 торных условиях с использованием известных методов.

Результаты даны в табл. 10.

Результаты испытания с целью onÄ 50 ределения LD для выбранных соедиГо нений (IP, одной дозой — CD-1 самец мьш и) приведены ниже:

Соединение LD5o» примера мг/кг

11 55

1 140

4 100

3 160

Формула изобретения

Способ получения полициклических ароматических производных алканола общей формулы где Ar выбран из групп незамещенных или замещенных одним или двумя заместителями, которые, взятые вместе, содержат до 4 атомов углерода и, которые мсы ут быть как одинаковыми, так и различными, выбраны из группы, содержащей цианогруппу, атом брома или хлора, С,-С—

-алкил или С,-С -алкокси, которые могут быть замещены атомом хлора, оксигруппой, или группу где n = 0 или 1;

R - С q С алкил» незамещенный или замещенные оксигруппой, R„ — оксиметил;

Е - водород или C„-С >-алкил;

К з " водород или метил;

К q Водород» или группа представляет собой 2,6-циклогександиол, или его моноалкилового С -С простого эфира или его соли кислоты

1466648 отличающийся тем, что соединение формулы

АгСН 1., где L — галоид или производное сульфокислоты, Ar — имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соедииенениями общей формулы 10 где R», R» К и К имеют указанные значения.

Таблица 1

Температура плавления, ос

РаствоСоединение. Ar по примеру ритель перекристаллизации

И/EE 268-269 (раэл.)

М/ЕЕ . 139-140 (разл.).

E/EE 225 226 (разл.) сн он сн он сн он

Снэ сн, 3

Е/ЕЕ

Е/ЕЕ

E/ЕЕ

Е/ЕЕ

М/ЕЕ

Е/ЕЕ

СН,ОН сн он сн он

СН ОН сн Он

СН ОН сн

СН3

ССНН3 сн

СНЗ з

7 1/4н о

8 1/2Н О

10

Е/ЕЕ

Е/ЕЕ

М/ЕЕ

М/ЕЕ

199-200 (раэл.)

251-254 (раэл, )

303-304 (раэл. )

305-306 (разл.) сн он сн Он сн он сн он

Снтон

ССН Н3

ССНН3

22

23

24

25 1/2Н О

179

280-282 (раэл,)

258-260 (раэл,) сн,он

Е/EE

M/EE

М/EE

СН3 сн о

26+

27+

П р и и е ч а н и е. Во всех соединениях R3 = R< Й

Ф

В примерах 26 и 27 группа представляет кольцо циклогександиола

HO Rq

Q -t:-С-ОИ

1 I I

HO З

Ап антраценил, FI " фторантенил, Et этил!

Ch " хризенил, М/ВЕ = иатанол/диэтиловый простой эфир, Е/ЕВ этаиол/диэтиловый простой эфир.

11

12

13

14

16 !

18

19

10-Сl-9-An

9-Ап

1О-SMe-9-An

10-(2-СН СН Cl)-9-An

4 ° 10"Сl-9-Ап

1 О-СН ОН-9-An

10-Ме-9-An

10-Br-9-An

4,5-С1-9-An

3-F l

4С1-9-An

10-SÎCH3-9-An

2"Трифениленил

10-0Ме-9-An

1О-CN-9-An

10- Br-1-Ап

1-An

2-Сl-9"Ан

10-SEt-9-Ап

10-$СН СН ОН-9-Ап

10-Сl-9-An

3, 10-С 1-9"An

2,10-С1-9-An

10 ОСН, CH ОН-9-Ап

6-Ch

3"FI сн он сн он сн он сн он сн он сн он сн он .сн20н сн он сн он

СН3

ССН Н3

СН3

СН3

ССН Н3

Н3

СН3

М/ЕЕ

Е/ЕЕ

Е/ЕЕ

Е/ЕЕ

Е/ЕЕ

М/EE

Е/ЕЕ

Е/ЕЕ

М/ЕЕ

E/ÅÅ

229-231 (разл.)

261-262 (раэл, )

209-210 (раэл. )

7300 (раэл. )

263-264 (разл. )

239,5-240,5 (разл .)

262-265,5 (разл.)

225-226 (разл.)

266-268 (раэл,)

207-208,5 (раэл.)

173-174 (разл. )

307-308

225-226,5 (разл. )

189- 1Э! (разл,)

265-266 (разл.)

201-202 (раэл. ) 12

1466648

Таблица 5

Таблица 2

T/C х 100Х (исключая ос5 тавшихся в живых на 30 день) Оптимальная дозировка, мг/кг

Соединение по примеру

Соединение по примеру живых на

30 день) 10

11

+168

+162

f5

Таблица 6

1

36

38

Таблица 7

Таблица 3

11. 105

+191

+222

Т/Сх100% (включая оставшихся в живых на

30 день) 40

Оптимальная доза, мг/кг

Соединение по примеру

Таблица 8

150

+252

+194

+217

4

- 45

Таблица 4

1,60

3

23

4

4

Т/С х 100Х (включая остившихся в живых на 30 день) Соединение Оптимальпо примеру ная доза, мг/кг

12

+146

+143

+146

+200

+216

1t0

4

6

1 3

1

18

9

4

7

16

13

t5

17

23

23

11

14

12

19

21

121

77

94

387

84

181

?77

+280

+130

+204

+228

+200

+160

+262

+225

+170

+190

+220

+220

+225

+204

+204

+210

+200

+270

+200

+215

+170

+145

+145

+140

Оптимальная Т/Сх100% доза, мк/кг (включая оставшихся в

Соединение Оптималь- Т/С х 100Х по примеру ная доза, мг/кг

Соединение Оптимальная Т/Сх100Х по приме- доза, мг/кг ру

Соедине- Оценка А" Токсич- XC

50 нне по ность примеру

" Оценка : 0 = ингибирование от сутствует, 1 — ингибирование составляет 1-25Х 2 = ингибирование составляет 26-50%, 3 =ингибирование составляет 5175Х, 4 — ингибирование составляет 76-100% °

1466648

Т а б л и ц а !О

Таблица 9

Результат А

Доза, мг/л

Соединение по примеру

0,31

1,25

-4

8

11

3 . 10

Составитель Н.Капитанова

Техред М.Ходанич Корректор О.Кравцова

Редактор Н.Киштулинец

Подписное

Тираж 352

Заказ 959/58

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

1 1303 5, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

Оценка испытания Π— ингибирование не отмечено, — 1 — ингибирование составляет 1-25%, -2 ингибирование составила 26-50%;

-3 - ингибирование составило

51-75X, — 4 — ингибирование составило 76-100%.

5 Соединение Доза, мг/л Результат по примеру А

+ Оценка испытания 0 — ингибирование отсутствует, — 1 — ингибирование составляет 25%, -2 ингибирование составляет 26-50%, -3 — ингибирование составляет

51-75%, -4 — ингибирование составляет 76-100%..