Способ получения (r)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения (Ю-в1-этш1-2-оксо-1-пирролидинацетамида, обладающего мнемог . нической активностью, что может бытьиспользовано в медицине. Цель изобретения - создание нового более активного и менее токсичного вещества указанного класса. Его синтез ведут циклизацией (К)-2-акибутанамида общей Илы X-CH5-CHi-Y-NH-CH C4Hs C(0)NH , где а) X - С,-С4-алкил-0-С(0)-; 5Г - б) X - галоидметил; Y - 0(0), в среде инертного органического растворителя в присутствии 2-оксипиридина или тетрабутиламмонийбромида. Выя ход, %; Т.Ш1., C;fotl : а) 41,2; 117; (+) 90 ; б) 75,4; 116-Т18; () 82,8°. Испытания показывают, что новые амиды активны при минимальной активной дозе, мг/кг: а) 1,7, 0,17, и токсичности LDyg, мг7кг: а) 1790, ; б) 5603, причем R-изомер в три раза менее токсичен, чем рацемат. СУ)

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

1,.: » .т очи

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

llO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4027936/23-04 (62) 3892951/23-04 (22) 13.08.86 (23) 14.05.85 (31) 84123%8 (32) 15.05.84 (33) GB

I (46) 30. 09. 88. Бюл. Р 36 (71) ЮЦБ С.А, (BE) (72) Жан Гобэр, Корнели Журжа, Жан-Пьер Жерт и Ги Бодзон (BE) (53) 547.743. 1.07 (088.8) (56) Патент Великобритании

У 1309692, кл. С 2 С, 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (R)-альфа-этил-2-оксо-1-.пирролидинацетамида (57) Изобретение касается замещенных гетероцнклических веществ, в частности получения (R)-Ы;этил-2-оксо-1-пнрролидинацетамида, обладающего мнемо-..:.

„„SU„„142 1 4 А3 g 4 С 07 D 207/26, А 61 К 31/40 нической активностью, что может быть. использовано в медицине. Цель изобретения — создание нового более активного и менее токсичного вещества указанного класса. Его синтез ведут циклизацией (R)-2-амибутанамида общей ф лы Х-СН -СН -У-1Н-СН(С Н )С(О)КН где а) Х вЂ” С,-С4-анкил-О-С(О)-; —

СН ; б) Х вЂ” галоидметил; Т вЂ” C(0), в среде инертного органического растворителя в присутствии 2-оксипиридина или тетрабутиламмонийбромида. Выт ход, Х т.пл., C;(oL) : а) 41 2;

117; (+) 90 ; б) 754; 116118; (+) 82 8 . Испытания показывают, что новые амиды активны при минимальной ® активной дозе, мг/кг: а) 1,7, 0,17, и токсичности LD, мг/кг: а) 1790, И б) 5603, причем R-иэомер в три раза менее токсичен, чем рацемат.

1428194

Изобретение относится к получению нового соединения — (R)-альфа-этил"2-оксо-1-пирролидинацетамида, обладающего мнемонической активностью.

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения нового соединения, обладающего ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности. 10

Пример 1. а) Получение этил (R)-4- ((1 — (аминонарбонил)-пропил) амино) -бутирата.

К суспензии 47,75 r (0,345 моль) хлоргидрата (R)-2-аминобутанамида .((альфа) в . — 26,1 ; с = 1, метанол)

s 400 мл толуола добавляют 143,6мл (1,035 моль) триэтиламина. Смесь наг" ревают до 80 С и вводят в нее по кап-, лям 67,2 г (0,345 моль) этил-4-бромбутирата.

Реакционную среду выдерживают при

80 С в течение 10 ч, затем фильтруют в горячем состоянии с целью удаления солей триэтиламина. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают 59 r маслянистого остатка, состоящего в основном из продукта моноалкилирования и содержащего незначительное количество диалкилпроизводного.

Полученный неочищенный продукт использован как таковой без дополнительной очистки для получения (К)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида циклизацией. б) Получение (R) -альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида.

Растворяют 54 r неочищенного продукта, полученного в а), в 125 мл толуола в присутствии 2 r 2-оксипириО дина. Выдерживают смесь при 110 С в течение 12 ч.

Незначительное количество нераст.воримого вещества отфильтровывают в горячем состоянии. Затем фильтрат выпаривают при пониженном давлении.

Остаток очищают методом хроматографии на колонке 1,1 кг диоксида кремния (диаметр колонки 5 см; элюент — смесь этилацетата, метанола и концентрированного аммиака в объемном соотношении 85:12:3).

Вьщеленный продукт повторно кристаллиэуют из 50 мл этилацетата. Получают таким образом 17,5 г (R)-альфа--этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида, т.пл. 117 C. (альфа) > . +90,0 (с =

1. ацетон). Выход 41,2%.

Пример 2. а) Получение (R)—

-N-(1-(аминокарбонил)пропил) -4-хлорбутанамида.

Смешивают 31,1 r (0,225 моль) измельченного карбоната калия и 12,47 r (0,09 моль) хлоргидрата (R)-2-аминобутанамида в 160 мл ацетона. РеакО ционную смесь охлаждают до 0 С и вводят в нее по каплям раствор 15,23 г (0,108 моль) 4-хлорбутирилхлорида в

25 мл ацетона. По окончании добавления реакционную смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Нерастворимое вещество отделяют фильтрованием и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток перемешивают в течение 15 мин в 100 мл безводО ного эфира при 5-10 С. Остаток отфильтровывают, промывают его дважды

30 мл эфира и сушат в вакууме. Полу- . чают таким образом 16 г (R)-N-(1-(аминокарбонил)пропил)-4-хлорбутанамида. T.пл. 127-129 С. (альфа1,:

+22,2 (с = 1, метанол). Выход 86Х. б) Получение (R)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида.

При 0 С в атмосфере азота смешивают в 42 мл дихлорметана 6,2 г (0,03 моль) (К)-N- ff-(аминокарбонил) пропил) -4-хлорбутанамида и 0,484 r (0,0015 моль) тетрабутиламмонийбромида. Добавляют в течение 30 мин, не превышая температуры реакционной смео си +2 С, 2,02 r (0,036 моль) порошкообразного гидроксида калия. Затем смесь перемешивают в течение 15 мин, после чего ее оставляют нагреваться до температуры окружающей среды.удаляют нерастворимое вещество фильтрованием и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивают в течение 30 мин в 25 мл тетрахлорида углерода, затем фильтруют и сушат, Продукт повторно кристаллизуют из 45 мл этилацетата в присутствии 1,7 r молекулярного сита 0,4 нм, которое удаляют фильтрованием в горячем состоянии. Получают таким образом 3,85 г (R)-альфа-этил-2-оксо-f-пирролидинацетамида.

Т. пл. 116-118 С. (альфа),: +89,8 (с = 1, ацетон). Выход 75,47.

Пример 3. Получение (R)

-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида.

Этот пример иллюстрирует вариант пособа, приведенного в примере 2, согласно которому промежуточное соединение 4-хлорбутанамид, полученный

in situ, не выделен.

К суспензии 13,86 г (0,1 моль) хлоргидрата (R)-2-аминобутанамида в

60 мл дихлорметана добавляют при температуре окружающей среды в атмосфере азота и при энергичном перемешивании 23 г порошкообразного гидроксида калия и 9 г hyflocel.

Смесь перемешивают в течение 1 ч. е

Затем температуру понижают до 5 С.

Добавляют 6,52 г (0,02 моль) тетрабутиламмонийбромида, а затем в течение 3 ч — раствор 12 46 мл 4-хлорбутирилхлорида в 25 мл дихлорметана. о

Перемешивают при 5 С в течение еще

1 ч, а затем дают нагреться до температуры окружающей среды и продолжают перемешивание в течение 23 ч.

Реакционную среду фильтруют и органическую фазу выпаривают при пониженном давлении.

Остаток растворяют в горячем состоянии в толуоле (400X об./вес) и фильтруют. Растворяют твердое вещество в горячем состоянии в этилацетате (400X об./вес), к которому прибавлено молекулярное сито 0,4 нм в виде порошка (32X вес/вес). Эту смесь нагревают с рефлюксом и фильтруют в горячем состоянии. После охлаждения фильтрата кристаллизуется целевой продукт. Получают таким образом .9,18 г (R)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида. Т.пл. 117 С (альфа1

+89,7 (с = 1, ацетон). Выход 54 .

Фармакологические испытания.

Рацемический альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид (продукт А} и (К)

-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид (продукт В),,полученный согласно изобретению, подвергают фармакологическим испытаниям.

1. Мнемоническая активность.

Активное воздействие на память показано путем испытания антагонизма

1 амнезирующего действия электрошока.

Принцип испытания заключается в следующем.

Наблюдают реакцию отдергивания лапы у крысы, на лапу которой ока- зывают возрастающее давление. Давление, при котором происходит реакция, названо "порогом реакции". Последний выражается количеством делений, отсчитанных непосредственно на шкале прибора (аналгезиметр Ugo Basile, МиАктивная доза, мг/кг

1,70

О, 17 а

Р.

2. Токсичность.

Для продуктов А и В приведены значения ВЬ„О, мг/кг, при внутривенном введении, определенные у мышей-сам55 цов и у крыс-самцов.

Испытуемый продукт DL, мг/кг мыши крысы

А 1790 1500

В 5603 5000

428194 лан), а следовательно, соответствует минимальному давлению, которое будучи приложено к лапе животного, вызыва5 ет отдергивание (сеанс обучения).Производят три измерения с интеравалом

30 мин.

Животные, не получившие продукта согласно изобретению, подвергнутые испытанию через 24 ч после окончания обучения, показывают естественное удержание предыдущего опыта, соответствующее порогу порядка 8-11 делений.

Амнеэическое действие достигается при помощи сверхмаксимального височного электрошока (100 мА, ", 20 В, 0,2 с) у крыс через 15 мин после окончания обучения, Это амнезическое действие„ вызванное электрошоком, 20 выражается — при определенном удержании через ?4 ч — в повышении порога выхода, которое соответствует порогу неопытных (необученных живот ьп;, т.е. порог находится между 14 и 9

25 делениями.

Для каждого испытуемого продукта определяют минимальную активную дозу, мг/кг, которая через 24 ч после обучения восстанавливает у животных, подвергнутых электрошоку, нормальный, порог, находящийся между 8 и 11 делениями.

Испытуемые продукты вводят в ви. де 10%-ного раствора или суспензии

35 подкожно группам из 10 крыс (крысы— самки Wistar весом 150 r} через

5 мин после скончания обучения. Б то же время контрольная группа из 10 животных получает лишь 0,9 .-ный водный

40 раствоР хлорида н трия

В этом испытании правовращающий энантиомер согласно изобретению (продукт В) показывает в 10 раз большую активность, чем рацемат (продукт А), в защите животных от амнезирующего действия электрошока.

Испытуемый продукт

1428194 †. аминобутанамид общей формулы

Х-СН СН -Y-NHCH(C Н ) CONH где Х вЂ” ZOOC npu Y -СН -, где Z—

С,-С -алкил, или Х вЂ” HalCH, при Y—

-CO-, где- На1 — галоген, подвергают циклизации в среде инертного органического растворителя в присутствии в качестве катализатора 2-оксипиридина или тетрабутиламмонийбромида !

О соответственно.

Правовращающий энантиамер, полученный согласно изобретению (продукт В), в три раза менее токсичен, чем рацемат (продукт А).

Формула изобретения

Способ получения (К)-альфа-этил2-оксо-1-пирролидинацетамида, о тл и ч а ю шийся тем, что (R)-2Составитель А.Бочарова

Техред А.Кравчук Корректор Г.Решетник

Редактор И.Касарда

Заказ 4870/59 .Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4