Способ получения производных арилтиазолов

Авторы патента:

C07D417/04 - связанные непосредственно

A61P1/04 - для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

A61K31/541 - не конденсированные тиазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца

A61K31/427 - не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца

A61K31/4196 - 1,2,4-триазолы

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения 2-(1-н-гексил-3-гуанидино)-4-(3-метил-, или амино-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тиазолов Cl), (II), которые могут использоваться в медицине. Получение соединений I и II ведут из гидразида 1- -(Т-н-гексил-3-гуанидино) тиазол-4- -карбсновой кислоты и тиоацетамидом или солью 5-метш1Изотиурония при молярном соотношении 1:55-1,5 в среде бутанола при температуре его кипения с обратным холодильником. Выход,%: т.пл. °Cj брутто фор-ла для соединения I 39; 207-209; для соединения II 53; 210-211; С ,. 2 табл. g С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3

lI3 "

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21 ) 4027210/23-04 (62 ) 3884504/23-04 (22 ) 02.04.86 (23) 29.04.85 (31) 605510 (32 ) 30.04,84 (33) US (46) 30.05.88 ° Бюл. № 20 (7 1) ПФайзер Инк (US) (72). Лоренс Алан Рестер (US) (53) 547.789.1 791.1.07(088.8) (56) Общая органическая" химия, т.8.

Азотсодержащие гетероциклы. М.: Химия, 1985, с.483-485.

Патент США ¹ 4374843,кл.424-270, опублик. 1983.

„„SU „„1400508 (51 )4 С 07 D 417/04 // А 61 К 31/41 31/425 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АРИЛТИАЗОЛОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения 2-(1-н-гексил-3-гуанидино)-4-(3-метил-, или амино-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тиазолов CI), (II), которые могут использоваться в медицине. Получение соединений Т и II ведут из гидразида

-(f-н-гексил-3-гуанидино) тиазол-4-карбсновой кислоты и тиоацетамидом или солью S-метилизотиурония при молярном соотношении 1:55-1,5 в среде бутанола при температуре его кипения с обратным холодильником. Выход,7.: 2 т.пл. С; брутто Аор-ла для соединения I 39; 207-209; С И 0 8; для соединения II 53; 210-211; С qHgo >8S.

2 табл.

1400508

Изобретение относится к способу получения новых химических биологичеСки активных соединений, конкретно к способу получения производных арил5

1иазолов-2-(N-замещенных гуанидино)вЂ”

4-(1, 2,4-триазол-5-ил) тиазолов, обладающих способностью блокировать действие гистамин-Н -рецептора(антагонисты гистамин-Н -рецептора), ингибировать секрецию кислоты, входящей в состав желудочного сока, и ингибировать образование язвы желудка, вызываемой алкоголем. Эти соединения могут быть полезны для предотвраще- 15 ния и лечения повышенной желудочной

1 кислотности и пептических язв.

Целью изобретения является получение новых производных 2-(N-замещенных гуанидино)-4-(1,2,4-триазол- 20

-5-ил) - тиазолов, которые могут най-! ,ти применение в медицине в качестве антагониста гистамина-Н, а также обладающих новым видом активности для ряда арилтиазолов вЂ” способностью ин-,25 гибировать образование язвь1 желудка, вызывающей алкоголем.

Все значения температуры указаны в градусах Цельсия. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измерены 30 для растворов в дейтерированном хло-..роформе,(СВС1y ), дейтерированном метаноле (CD 0 ) или дейтерированном диметилсульфоксиде (DMSO-d ) и положения пиков даны в полях на мил.|ион в нисходящей области от тетраметилсилана, Для форм пикон применяются следующие сокращения: bSâ€” шчрокий синглет; S вЂ” синглет; d дублет; С вЂ” триплет; q вЂ” квартет; 10

m вЂ” мультиплет .

П р и -м е р 1, Этил-2-(1-н-гексил-3-гуанидина)-тиазол-4-карбоксилат.

Смесь 1-(н-гексилгуанил) тиокарбамида (4,09 r, 20 ммоль), этилбромэфира пировиноградной кислоты (4,09 r, 21 ммоль) и 200 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и охлаждают. Смесь концентрнруют в вакууме до желтого твердого вещества, которое обрабатывают насыщенным раствором кислого углекислого натрия и экстрагируют хлороформом, Высушенные экстракты концентрируют в вакууме до оранжевого масла, которое отверждают посредством растирания с гексаном. После перекристаллизации из смеси гексана с этилацетатом получают 3,72 г (62 ) желтых кристаллов. Обработка маточных растворов дает дополнительно

1,20 г (20 ) продукта. Пробу для анализа получают перекристаллизацей из гексана с этилацетатом, температура плавления 1 18-119 С.

Масс спектр (m/e): 298 (М );

Н вЂ” ЯМР (CDC1 ) доли на 1 млн.(сР):

0,6-1,8 (m, 14 Н); 3,2 (ш, 2 Н);

4,3 (q I = 7 Н р, 2 Н); 7,03 (S широкий, 3 Н); 7,41 (S, 1 Н) .

Вычислено, : С 52,32; Н 7,43;

N 18,78.

С Н 11 028

Найдено, : С 52,41; Н 7,55;

N 18.36.

Пример 2. 2-(1-н-гексил-3-гуанидино) тиазол-4-карбоновой кислоты гидразид, Смесь 3,36 r (11,3 ммоль) этил-2-(1-н-гексил-3-гуанидино) тиазолвЂ” 4-карбоксилата и 6,5 мп (110 моль)

58 .-ного гидразингидрата в 110 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляют дополнительно 6,5 мл гидразингидрата и процолжают нагревание еще 24 ч., Полученную. смесь охлаждают, растворитель выпаривают в вакууме, остаточное бесцветное твердое вещество растирают в порошок с изопропанолом и фильтруют. Получают 2,32 г (78 ) бесцветного порошка. Пробу для анализа получают перекристаллизацией из изопропанола, температура плавления

136-137 С, Масс спектр (m/е ): 284. (М ); Н-ЯМР (DMSO-d(jCDg0D ) доли на млн. (сР): О, 7-1, 7 (m, 11 Н); 3, 2 (m, 2 Н); 731 (S, 1 Н).

Вьиислено, %: С 46, 45; Н 7, 09 9

N 29,55, C«tS«N OS

Найдено, : С 46,10; Н 7,18;

N 29,93.

Пример 3, 2-(1-н-гексил-3-гуанидино)-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил) тиазол (T.) °

Смесь 568 мг (2,0 ммоль) 2-(1-н-гексил-3- гуанидино) тиазол-4 вЂ карбоновой кислоты гидразида, 751 мг (110 моль) тиоацетамида в 20 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют

íа колонке с силикагелем, что дает

241 мг (39 ) чистого триазола в виде

15 з 140050 желтой губчатой массы, температура плавления 207-209 С. Масс спектр (m/е): 307 (M ); Н вЂ” ЯМР (CDOD) доли на млн. (/): 0,7-1,8 (m, 11 Н);

2,43 (S, 3 Н); 3,3 (ш, 2 Н); 7,22 (Б, 1Н) .

Вычислено, X: С 49 34; Н 7 01;

N 30,99.

С зН2,018 0,5Hg0

Найдено, Ж: С 49,42; Н 6,73;

N 30,82.

Пример 4. 2-(1-н-гексил-3гуанидино)-4-(3-амино-1Н-1,2,4-триазол-5-ил) тиазол (II).

Смесь 852 мг (3,0 ммоль) 2-(1-н-гексил-3-гуанидино)-тиазол-4-карбоновой кислоты гидразида, 835 мг (4,5 ммоль) $-метилизотиуроний сульфата и 492 мг натрия ацетата и 30 мл 20 н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и охлаждают, Полученную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют дважды на колонках с силикагелем, сначала отмывают из адсорбента 85:15 хлороформом/метанолом, затем ацетоном, что дает 491 мг (53K) указанного в заголовке соединения в виде твердого жел- ЗО того вещества, температура плавления

210-211 С. Масс спектр (m/е) 308 (M ); H вЂ” ЯМР (СТ)зОР) доли на млн. (сР): О, 7-1,9 (m, 11 Н); 3,2 (m, 2 Н);

7 13 (S, 1 Н) . 35

Вычислено, 7: q 46,73; Н 6,54;

N 36,34.

С iran ga Ngs

Найдено, %: С 46,63; Н 6,42;

N 36, 03. 40

Пример 5. Активность в отношении противодействия к гистамину-Н .

Активность соединений по предла.гаемому изобретению, противодейству- 45 ющему гистамину-Н, определяют по следующей методике.

Морских свиной быстро умерщвляют ударом по голове, удаляют сердце и правую артерию препарируют так, что- 5р бы она была свободной. Артерию подвешивают изометрически в тканевой ванне с регулируемой температурой (32+2 С). Эта ванна (10 мл) содержит оксигемированный (957. 04, 5X СО ) буфер (рН 7,4) Кребса-Хензелейта.

Оставляют для стабилизации примерно на 1 ч. За это время тканевую ванну промывают несколько раз сильной струей жидкости. Отдельные сокрашения, относящиеся к предсердию, прослеживают с помощю приспособления, передающего смещение от усилия, соединенного с кардиотахометром и регистрирующим полиграфом Грасса. После получения кривой, выражающей зависимость между дозой и ответной реакцией со стороны гистамина, ванну, содержащую каждое предсердие, промывают несколько раз сильной струей свежего буфера и предсердие приводят в равновесие с основными частотами. После возвращения к основной частоте, добавляют испытуемые соединения при избранных окончательных концентрациях и снова определяют кривую доза гистамина вЂ” ответная реакция".

Определяют отношение концентрации гистамина, требуемое для получения половины максимального стимулирования в присутствии или отсутствии антагониста и вычисляют константу кажущейся диссоциации Н -рецептора антагониста р А . Результаты испытаний приведены в табл.2.

Пример 6, Ингибирование образования язв, вызываемых этанолом у крыс.

Противоязвенную активность продуктов согласно изобретению также ! определяют у крысы посредством проверки язвы, вызыванной этанолом.

При этом испытании самцам крыс, зафиксированным всю ночь,. дают лекарство (при 30 или 3 мг/кг) или воду путем приема через рот за 15 мин до приема через рот дозы абсолютного этанола (1,0 мл). Через 1 ч после этанольного вызова животных (по 8 в группе) убивают и исследуют желудок на наличие повреждений. Путем оперативного вмешательства вскрывают желудок и у привратника желудка устанавливают замыкающий гемостат.

В желудок вводят инъекцией 6 мл 4Хного раствора формальдегида через желудочный зонд и для запирания пищевода устанавливают второй замыкающий челюстат. Желудок извлекают, вскрывают вдоль наибольшей кривизны и исследуют на образование язв °

Система подсчета, применяемая для определения количества повреждений, вызыванных этанолом, приводится в табл.1.

1400508

Незначительные по! Цитоза щита !

ЕД о (% защиты при

30 мг (кг), Соединение, N Ан т аг они зм ги с т амина-Н

Откос, рост на косом рА, агаре орально

1,21 21

7 9

Метка подсчета Определение

Желудок обычного вида величине повреждения

Повреждения, 2 или меньше, могут присутствовать точечные повреждения

Число повреждений более 2, могут присутствовать точечные повреждения

Повреждения с кровотечением

Для каждой группы животных вычис-. ляют индекс язвы, как показано далее.

Индекс язвы вЂ” (сумма повреждений для каждой группы)х(сумма числа язв в каждой группе)х(доля в группе, име.ющая язвы в любой степени развития).

Ингибирование образования язв, выраженной в 7, вычисляют так:

% ингибирования = 100х((индекс язв .у контрольных) вЂ” (индекс язвы у получивших лекарствами:(индекс язвы у контрольных).

Результаты испытаний по цитозащите приведены в табл.2.

Таблица 2

Активность в отношении противодействия к гистамину-Н и цитозащитная активность производных арилтиазола и циметидина

Как следует из данных табл.2, но1

BbIp производные арилтиазолов проявляют активность как антагонисты гис5 тамина-Н на уровне аналога по структуре и действию, но в то же время эти соединения проявляют также цитоэащитную активность, отсутствуют у аналога. Для ингибирования (предотвращения или лечения) желудочных язв у млекопитающего, а также у человека, соединения по предлагаемому изобретению вводят с лечебной целью разнообразными путями, в том числе приемом через рот и подкожно. Предпочтительно принимать лекарства через рот. Обычно соединения формулы (Z ) подлежат введению через рот при приблизительных дозировках в пределах

0,1 до 20 мг/кг веса тела субъекта, которого лечат в сутки, предпочтительно примерно от 0,2 до 2,5 мг/кг в сутки в единичной или разделенной на несколько частей дозах. Если же2б лательно введение с лечебной целью, минуя пищеварительныи тракт, то данные соединения можно давать в виде общих суточных доз в пределах около

0,1 и 1,0 мг/кг веса тела субъектанаходящегося на излечении, Таким образом, полученные предлагаемым способом соединения обладают низкой степенью токсичности по отношению к человеку.

Формула и з об р е т е ния

Способ получения производных арилтиазолов общей формулы (I)

40 3 ю

N я

HN NHp

Ц вЂ” CgHg

1 где R вЂ” метил или аминогруппа; отличающийся тем, что гидраэид кислоты формулы

0,90 66

7 ð 2

0,8

Аналог

Циметидин