Способ получения замещенного этандиимидамина или его фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается производ-; ных кислот, в частности получения замещенных этандиимидамина (ЗАМ) общей формулы А-(СИ5)-Z-(СН)„-NH-C(NH);-C (NH)-NHR,, где R , - Н, С, . ,кил, бензил; m О или 1; п 2 или 3; Z - 0 или З- ,R4 А - группа формул 1,2 или 3: КгКзН(СН2)4 К-приКг Яг,Р-з,НР 1)2 ;2)) R,-C,H, , о в которых: а) R4 - Н; R и R каждый С,-С -алкил; б) R - Н или С -С -алкил; R. и R - С -С г-алкил или вместе с азотом - пиперидиновый радикал; в) R - Н; пирролидин, пиперидин или. 1,2,3,6- тетрагидропиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в качестве антогониста гистамина или для лечения пептических язи. Цель - создание более активный веществ указанного класса. Синтез ЗАМ ведут из соответствующего тиадиазояа, который расщепляют под воздействием сильной минеральной кислоты (НС1) в среде органического растворителя при комнатной температуре с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Испытания ЗАМ показывают степень активности по циметидину до 137%. 2 табл. § СО со СП СП ю со

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) (5D 4 С 07 С 119/00

KF f93 !

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3750493/23-04 (62) 3568849/23-04 (22) 08.06.84 (23) 28.03.83 (31) 363207 (32) 29.03,82 (33) ПБ (46) 23.11.87. Бюл. N - 43 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Ронни Рей Креншо (uS) и Альдо

Антонио Алджери (СА) (53) 547 ° 298.07(088.8) (56) Патент Великобритании N 2067987, кл. С 07 D 283/10, опублик. 1981, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО

ЭТАНДИИМИДАМИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (5?) Изобретение касается производ-. ных кислот, в частности получения замещенных этандиимидамина (ЭАМ) общей формулы А-(СНд) -Z-(СН )„-NH-C(NH),, -C(NH)-N1 R,, где R, — Н, С,-Сб-ал,кил, бензил; m = 0 или 1; и 2 или

3; Š— 0< нли $,R+ А - группа формул 1,2 или 3: К К Я(СН ) -К- при К.

R(1) p) 2 )

3) R4- С,н<, 4 .6 з в которых: а) R4 - Н; q=l; R и К. каждый С<-С -алкил; б) R — Н или

С -С -алкил; q-=11 R и К вЂ” С,-С вЂ”,алкил или вместе с азотом — пиперидиновый радикал; в) К вЂ” Н; q=l; R„R„Nпирролидин, пиперидин или 1,2,3,6тетрагидропиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в качестве Н антогониста гистамина или для лечения пептических язв. Цель — создание более активных веществ указанного класса. Синтез ЭАМ ведут иэ соответствующего тиадиаэола, который расщепляют под воздействием сильной минеральной кислоты (HCl) в среде органического растворителя при комнатной температуре с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Испытания ЭАМ показывают степень активности по циметидину до

137Х. 2 табл.

) 135

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения эамещенного этандиимидамина формулы

A-(СНг) 1„Х (СН,Д„ЗН,,ННК, (z)

НМ ЫН где. R — водород, C <-С -алкил или группа формулы о сн;;

m = 0 или 1; и = 2 или 3;

Š— кислород или сера;

А — группа формулы 2

Ысн,1

R3 2 @СНг1, S B г. р .1Ч(СНг)

Rq (2) (3) 4. где в случае радикала (1)R — водород, q=l, R u К - каждый С,-Сдалкил; в случае радикала (2) R - водород или низший С -С6 — алкил, 1-1, R H R нфзшии С С6 кил или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они при,соединены, образуют пиперидиновый цикл, или в случае радикала (3) К вЂ” водород, q=l, Кз и К вместе с атомом азота образуют пирролидин, пиперидин или 1,2, 3,6-тетрагидропиридил, который используется в качестве ис,.ходного соединения для получения 3,(амино или замещенные амино)-4-(эамещенные амико)-1,2,5-тиадиазолов и их фармацевтически приемлемых солей, которые являются сильными Н -рецепторными антагонистами гистамина, ингибирующими выделения желудочной кислоты, и полезны для лечения пептических язв и других патологических гиперсекреторных состояний.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений формулы (Т), которые позволяют получать дезоксисоединения,, превосходящие по своей активности в

5123 2 качестве Н вЂ” антагониста известные соединения.

Пример l. N- (3-(3-пиперидино5 ме тилфенокс и) и ро пил 1-э тандиимидамин тригидрохлорид.

Суспензию 1-оксида-3-амино-4-(3(3-пиперидинометилАенокси)пропиламино)-1,2,5-тиадиаэола (!7,1 г;

47,0 ммоль) в 450 мл метанола обрабатывают 38 мл концентрированной НС1.

Полученный в результате раствор перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Концентрированием раствора с последующей аэеотропной отгонкой воды с абсолютным зтанолом получают бесцветные кристаллы.

Их суспендируют в 200 мл абсолютного этанола, фильтруют и сушат под вакуумом, получают 16, 6 г (82,6%) целевоо

ro соединения, т.пл,205-222 С (разложения). Перекристаллизация из 50%-ной смеси метанола с этилацетатом дает аналитический образец, т.пл. 206—

25 216 С (разложение), Вычислено,%: С 47,84; Н 7,08;

N 16,41.

C 7 Н 7 Б О ЗНС1 .

Найдено,%: С 47,56; Н 7,18;

3{) N 16,75.

Порцию соли суспеидируют, в воде, нейтрализуют карбонатом калия и экстрагируют метиленхлоридом. Метилен-. хлорид концентрируют и выкристаллизовывают свободное основание целевого соединения, т.пл. 43-47 С, Часть свободного основания превращается в гидрохлоридную соль, т.пл.138-!40 С.

Вычислено,%: С 53,18; Н 6983!

4О И 18,24; S 8,35.

С, Н М 0 S HC1

Найдено,%: С 53,14; Н 6,88;

М 18,49; $ 8,74.

Пример 2. Гидрат тригидрохло4g рида N- (2- ((5-диме тиламинометил-2-фурил)метилтио) этил)-этандиимидамина.

Суспенэию l îêñèäà-3-амина-4- (2(5-диме тиламиноме тил-2-фур ил) ме тилmoj этиламино) -1, 2, 5-тиадиа зола (6,59 г; 26,0 ммоль) в 200 мл метанола подогревают слегка для достижения полного растворения, затем обрабатывают 13,3 мл концентрированной

НС1. После перемешивания при темпера5 туре окружающей среды в течение 2,5 ч раствор концентрируют и остаток растирают с 70 мл абсолютного этанола.

Кристаллы собирают фильтрованием и сушат под вакуумом, получают 4,3 г

3 1355 (52%) целевого соединения, т.пл,lбб-!

69 С (разложение).

Вычислено,X: С 35.08; Н 6,38;

N l7 05; S 7,80.

С„Н„N 0 S. ЭНС1 Н О

Найдено,X: С 34,85; Н 6,24;

17,45; S 7,97, Пример 3. Тригидрохлорид И12-f 5-диметиламинометил-4-метил-2-тиепил-метилт»»о1этил -этандиимидамина.

Перемешиваемый раствор 1-оксида-3амино-4 †(2 ((5-диметиламинометил-4метил-2 — тиенил)метилтио) этиламино)—

1, 2, 5-тиадиазола (1 7, 9 г; 50, 0 ммоль) в 500 мл метанола обрабатывают 15

33,3 мл кснцентрированной НС1. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют и избыток воды удаляют с помощью аэеотропного концентрирования с абсолютным этано- 20 лом, получая почти бесцветный кристаллический остаток. Остаток растворяют с 200 мл абсолютного этанола о при 0 С, фильтруют и сушат, получают

16,9 r (80 ) целевого соединения, т.пл. 206-220 С (разложение). Перекристаллизация из 50 -ной смеси метанола и этилацетата дает продукт, имеющий т.пл. 210-221 С (разложение).

Вычислено,%: С 36,92; Н 6,20;

N 16,56; $ 15,17.

Найдено, .: С 36,76; Н 6,33; . N 16,97; S 15,54.

Пример 4. Тригидрохлорид И- 35 (3-(3-пирролидинометилфенокси) пропил)-этандиимидамина.

Суспензию 1-оксида-3-амино-4-(3(Э-пирролидинометилфенокси)пропилRMHHo) -l 2,5-тиадиазола (13,4 г; 40

38,3 ммоль) в 350 мл метанола обрабатывают 25,5 мл концентрированной

НС1. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды, концентри-45 руют раствор с последующим азеотропным удалением воды абсолютным этано- лом. Кристаллический остаток растирают с 150 мл абсолютного этанола, фильтруют и сушат, получают 10,8 r целевого соединения, т.пл.195-203 С (разложение).

Вычислено,%: С 46,55; Н 6,84;

N l6,97.

С,6 Н, Я О ° ЗНС1

Найдено,7: С 46,55; Н 6,93;

N I6,9З.

l 23 4 р и м е р 5 Тригидрохлорид Яf метил —.N — (3- (3-пиперидинометилфенокси)пропил)-этандиичидам»»н.

Суспензию 1 — окси — 3-метиламино-4(3-(3-пиперидинометилфенокси пропиламино) 1,2,5-тиадпазола (4,13 r;

10,9 ммоль) в 95 мл метанола обрабатывают 7,2 мл концентрированной НС1.

После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 ч раствор концентрируют и остаток растирают с ацетоном, фильтруют и сушат, получа»ат 4,35 r (90,4 ) продукта ° Образец перекристаллизовывают из водного изопропилового спирта, получая цео левое соединение, т.пл. 207-225 С (разложение).

Вычислено, : С 49,03; Н 7,33;

N 15,89.

С„ Н N 0 ЭНС1

Найдено (скорректировано для

0,94% Н О),%:, С 49,36; H 7,35;

15,71 °

Пример 6. Тригидрохлорид NI бензил-N -(3-(3-пиперидинометилфенокси)пропил1 — этандиимидамин.

Суспензию 1-окси-3-бензиламино-4(3-(3-пиперидинометилфенокси)-пропиламино) — 1,2,5 — тиадиазола(5,14 г;

11,3 ммоль) в 100 мл метанола обрабатывают 7,55 мл концентрированной

НС1. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 ч раствор концентрируют и остаток растирают с ацетоном, фильтруют и сушат, получая 5,16 r (88 ) целевого соединения, т.пл.187-205 С (разложение).

Вычислено, : С 55,75; Н 7,03;

N 13,55; С1 20,57.

С Н NO ЗНС1

Найдено,X: С 54,88; Н 6,75;

N 13,33: С1 20,20.

Пример 7. Тригидрохлорид И(2- ((5-диметиламинометил-3-тиенил)метилтиа) этна»-этандиииидаиина. Суспензию 1-окси-3-амино-4-(2- f(5диметиламинометил-3 — тиенил) метилтио)

+ этиламино1-1, 2, 5-тиедиазола (7, 8 г;

22,6 ммоль} в 150 мл метанола обрабатыва»от 15,0 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 ч раствор концентрируют, и остаток растирают с I-пропанолом, фильтруют и сушат, получая 7,38 г (80 ) продукта. Образец продукта перекристаллизовывают из смеси метано5 . 13551 ла и ацетона, получая целевое соединение, т.пл. 190-205 С (разложение).

Вычислено,7: С 35,35; Н 5,92;

N 17,13, 3НС1

Найдено,%: С 35,03; Н 5,93;

N 17,39.

Пример 8. Тригидрохлорид N(2- f(5-пиперидинометил-3-тиенил)метил тиэ1 этил -этандиимидамина.

Суспензию 1-окси-3-амино-4- (2- ((5пиперидинометил-3-тиенил)метилтио1 этиламино)-1,2,5-тиадиаэола (6,1 г;

15,8 ммоль) в 80 мл метанола обрабатывают 10,5 мл концентрированной

НС1. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение

3 ч раствор концентрируют и остаток растирают с 50 мл 1-пропанола, филь- 20 труют и сушат, получая 5,86 г (83%) продукта. Образец перекристаллизовывают из смеси метанола и ацетона, получают целевое соединение,, т.пл.201214 С (разложение). 25

Вычислено,%: С 40,13; Н 6,299

N l5 60; S 14,29.

Найдено,%: С 39,97; Н 6,47;

N 15,28; $ 14,63.

Пример 9. А. 3-Амино-4-(3-(6липе р идин о ме тил — 2-п иридилок си) про пиламино) -1,2,5-тиадиазол-l-оксид.

Раствор 3-(6-пиперидинометил-2 -пи35 ридилокси)пропиламина (4,65 г,"

18,6 ммоль) в 50 мл метанола вводят в реакцию с 3- амино"4-метокси-1,2,5-тиадиаэол-1-оксидом (2,74 г;18,6ммоль) получая раствор, содержащий 3- 40 амико-4-(3-(6-пиперидинометил-2пиридилокси)пропиламино)-!,2,5-тиадиазол-1-оксид. Очищенный образец плавится при 145-147 С.

Б. Тригидрохлорид !1- (3-(6-пипери- 4В пинометил-2-пиридилокси)пропил!-этандиимидамина.

Метанольный раствор продукта, полученного на стадии А, разбавляют до

100 мл и добавляют 12,4 мл концентрированной HCl. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в. течение 18 ч, концентрируют и остаток растворяют в 80 мл воды и экстрагируют два раза метиленхлоридом. Вод- 55 ный слой концентрируют, обрабатывают н-пропанолом и концентриру|от под глубоким вакуумом, получая целевое соединение в виде пены.

23 б

Пример 10. А. 3-(4-Пиперидинометил-2-пиридилокси)пропиламин.

Получают по общей процедуре получения 3-(6-пиперидинометил-2-пиридилокси)пропиламина, за исключением того, что 2-хлор-б-метилпиридин, заменяют 2-бром-4-метилпиридином, тогда получают целевое соединение в виде масла.

Вычислено,%: С 67,44; Н 9,30;

N !6,85.

С, H»NО

Найдено,%: С 67,,54; Н 8,98;

N 16,55, Б. 3-Амина-4- (3-(4-пиперидинометил-2-пиридилокси)пропиламино) -1 2,5тиадиазол-l-оксид.

Раствор продукта стадии А (6,5 г;

26,0 ммоль) в 90 мл метанола вводят в реакцию с З-амино-4-метокси-1,2,5тиадиазол 1-оксидом (3,84 г;26,0ммоль}

) получают 6,33 r продукта. Перекристаллизация из смеси метанола и ацетонитрила дает целевое соединение, т.пл.154-158 С.

Вычислено,%: С 52,73; Н 6,64;

N 23,06; S 8,80.

С«Hz4N60S

Найдено,%: С 52,72; Н 6,30;

N 23,32; S 8,74.

В. Тригидрохлорид Н-(3-(4-пиперидинометил-2-пиридилокси)пропил) -этандиимидамина.

Продукт стадии Б (5,0 г;13.7 ммоль) растворяют в 80 мл метанола и обрабатывают 9,1 мл концентрированной

НС1, После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 4,5 ч раствор упаривают досуха при пониженном. давлении, получая целевое соединение.

П.р и м е р 11. 3-Амино-4-13 †(3(1,2,3,6-тетрагидро-!-пиридил)метилфенок си) и р оп илами но — 1, 2, 5- тиадиаз ол, Используя процедуру примера 10, заменив 3-(6-пиперидинометил-2-пиридилокси) пропиламин эквивалентным количеством 3- (3-(1,2,3,6-тетрагидро-l— пиридил) метилфенокси) пропиламина, получают 2,31 г продукта. Перекристаллизация из толуола дает продукт с т.пл. 99,5-104 С.

Вычислено,%: С 59,!О; Н 6,7 l;

N 20,27; S 9,28.

Найдено (для 2,19% Н О),%: С 58,78

Н 6,71; N 19,90; S 9,26.

7 1355

Соединения формулы (I),ïoëó÷åííûå предлагаемым способом, являются Н— рецепторными антагонистами гистамина.

Как известно Н вЂ” рецепторные антаг .5 гонисты гистамина являются активными ингибиторами желудочной секреции у животных и человека. Клиническая оценка Нг-рецепторного антагониста гистамина циметидина показала, что он является эффективным терапевтическим агентом при лечении пептических язвенных заболеваний. Некоторые соединения формулы (Z) сравнивались с циметидином в различных опытах и было найдено, что они являются более сильными, чем циметидин, как в качестве Н -рецепторного антагониста г гистамина в опыте с изолированным правым предсердием морской свинки, так и в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты в опыте на крысах и собаках.

Определение желудочной антисекреторной активности в желудочной фисту- 25 ле крыс.

Самцов крыс разновидности long

Evans весом около 240-260 г используют для имплантации канюли. Конст- 30 руирование и имплантация канюли из нержавеющей стали во внутреннюю стенку переднего отдела сложного желудка осуществляется, как описано Pare et а1, по этой же методике осуществляется операция. После операции животных содержат индивидуально в клетках по потребности в течение всего периода выздоровления. В течение. по крайней мере 15 сут. после операции животных не используют для опыта.

Животных держат голодными, но дают им воду по потребности в течение

20 ч до того, как начнется испытание.

Непосредственно перед сбором канюля 45 открывается, желудок промывается осторожно 30-40 мл теплого физиологического раствора или дистиллированной водой для удаления какого-либо остаточного содержимого. Затем в канюлю ввинчивается катетер на место закрывающей пробки, и крыс помещают в прозрачную пластиковую прямоугольную клетку длиной 40 см, шириной

15 см и высотой 13 см. Дно клетки имеет щель приблизительно I 5 см шириной и 25 см длиной, сбегающую к центру, для приспособления катетера, который прикрепляется через нее. Та123 S ким образом, крыса не стеснена в действиях и может двигаться свободно по клетке во время периода сбора. В остальном анализ осуществляется, как описано Ridley et а1.

Желудочные выделения, собранные в течение первого часа после промывания желудка, отбрасываются, так как они могут быть загрязненными. Для оценки орального назначения катетер затем удаляется из канюли и заменяется завинчивающейся пробкой. Орально вводится вода (2 мл/кг) с помощью желудочной интубации, и животное возвращают в клетку на 45 мин. После этого завинчивающаяся пробка удаляется и заменяется катетером, к которому подсоединяют небольшую пластико-вую пробирку для сбора желудочных выделений. Собирают двухчасовую пробу выделений (контрольная секреция), катетер удаляют и заменяют завинчивающейся пробкой. Орально вводят испытываемое лекарство в объеме 2 мл/кг с помощью желудочной интубации. Через

45 мин пробку снова удаляют, заменяют катетером, соединенным с неболь- " шой пластиковой пробиркой, и собирают еще одну двухчасовую пробу. Выделения во.второй пробе сравнивают с выделениями контрольной пробы для то-. го, чтобы определить эффект испытуемого лекарства.

Для парэнтеральной оценки испытуемых соединений животному инъецируют интраперитонально или подкожно носитель испытуемого соединения в объеме

2 мл/кг сразу же после отбрасывания начального 60-минутного сбора. Собирают двухчасовую пробу (контрольная секреция) и животному инъецируют интраперитонально или подкожно испытуемое соединение в объеме 2 мл/кг. Собирают дополнительную двухчасовую пробу и ее выделения сравнивают с выделениями контрольного периода для определения эффекта лекарства.

Пробы центрифугируют и помещают в проградуированную центрифужную трубку для определения объема. Измеряют титруемую кислотность с помощью титрования одномиллилитрового образца до рН 7,0 0,02 н. гидроокисью натрия с использованием автобиурета и электрометрического рН-метра (ра- . диометр). Выход титруемой кислоты вычисляется в микроэквивалентах путем умножения объема в миллилитрах

9 . 135 на концентрацию кислоты в миллиэквивалентах на литр.

Результаты выражаются в виде ингиа бирования в процентах по сравнению с контрольными данными. Вычерчивают, кривые ответной дозы и вычисляют величины ЕД с помощью анализов регрессии, Для каждого уровня доз используют по крайней мере три крысы, для определения кривой ответной дозы используются минимум три уровня доэировок.

Данные желудочной антисекреторной активности в желудочной фистуле крыс приведены в табл.1.

Н -рецепторный антагонизм гиста2 мина с использованием изолированного предсердия морской свинки. . Гистамин вызывает связанные с концентрацией увеличения степени сокращений изолированного самопроизвольно бьющегося правого предсердия морской свинки.

Исследования осуществляют с использованием модификации процедуры, описанной Reinhardt et al.

Самцов морских свинок штамма Hart1еу (350-450 r) умерщвляют ударом по голове. Сердце изолируют и помещают в чапп<у Петри с насыщенным кислоро— дом (95 02 и 5 . CO ), модифицирован21b?M раствором Кребса, содержащим, г/л: NaC1 6,6; КС1 0,35; ISO< 7Н О

0,295; HzPO4 0,162; CaClz 0,238;

ЧаНСОэ 2,1; декстроза 2,09. Самопроизвольно бьющееся правое предсердие анатомируется, освобождается от других тканей и к каждому концу подсоединяется шелковая нить (4-0), Предсердие суспендируют в 20 мл мускульной полости, содержащей насыщенный кислородом модифицированный раствор

Кребса, поддерживаемый при 32 С. Сокращения предсердия регистрируют иэометрически с помощью преобразователя смещения силы GraSSFT 0,3 и с помощью динографа Вескшап PP осуществляют регистрацию силы сокращения и степени.

K предсердию прилагают успокаивающее напряжение в 1 г и дают возможность достигнуть равновесия в течение 1 ч. В конце периода уравновешивания к ванне добавляют субмаксимальную концейтрацию дигидрохлорида гистамина (Зх10 И) и проводят вымыва-6 ние для заливки ткани. К ванне затем добавляют гистамин кумулятивным обS! 23 l0 разом для получения конечной молярной концентрации в ванне от 1 х 1О до 3 х !0 N. Перед добавлением следующей концентрации увеличению ритма предсердия, вызванному гистамином, дают возможность уравновеситься (достичь постоянства) ° При концентрации

-5

Зх!0 Ч достигается максимальная ответная реакция. Гистамин вымывают несколько раз и предсердию позволяют вернуться к контрольному ритму. Затем в соответствующих молярных концентрациях добавляют испытуемое соединение, и после 30-минутного периода инкубации повторяется реакция на дозу гистамина с добавлением по мере необходимости более высоких концентраций.

Из графиков Шилда выводят константы диссоциации (Ко) по методу Aranlakshana О. и Schild Н.О, с использованием по крайней мере трех дозировочных уровней. Параллельные сдвиги в кривых ответной реакции на дозу получаются без депрессирования максимальной ответной реакции при используемых концентрациях антагониста.

Данные активности в изолированном

Зо правом предсердии морской свинки приведены в табл.2 °

Соединения формулы (I) в исследуемых дозах не вызывают побочных явлений у подопытных животных, ни одно из животных не погибло, .следователь35 но, соединения формулы (I) не обладают токсичностью.

Пример 12. 3-Амино-4- (3-(3пиперидинометилфенокси)пропиламино)40 1,2,5-тиадиаэол.

Перемешиваемую суспензию тригидрохлорида N- (3-(3-пиперидинометилфенокси)пpoIIHJIJ--этандиимидамина (2,13 г; 5,0 ммоль), приготовленного по примеру 1, в 20 мл диметилформамида (ДИФ) обрабатывают монохлористой серой (2,02 г; 15,0 ммоль) и перемешивают в течение 4 ч. Полученную в результате смесь выливают осторожно в 200 мл воды и подщелачивают карбонатом калия. Смесь экстрагируют 3 порциями по 50 мл метиленхлорида. и после сушки над сульфатом магния и концентрирования получают 2,1 r темного смолообразного вещества, содержащего продукт. Продукт очищают с помощью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на двуокиси кремния с использованием в

40

11 1355 качестве подвижной фазы смеси метиленхлорида (100), 2-пропанола (10) и гидроокиси аммония (0,5), Соответствующие фракции дают 0,89 r целевого соединения, из которого с фумаро.5 вой кислотой в н — пропаноле получают

0,76 r (21,4%) целевого соединения в виде кристаллической фумаратной соли, о т,пл. 187-187,5 С. Жидкостная хрома1О тография под высоким давлением (HpLC) показала чистоту больше 99%.

Вычислено,%: С 56,27; Н 6,71;

N 17,27; $ 7,90.

Найдено,%: С 56,09; Н 6,36;

N .16,98; S 8,08.

Порцию фумарата суспендируют в воде, нейтрализуют карбонатом калия и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлорид концентрирует и выкристаллизовывается свободное основание о целевого соединения, т.пл.43-47 С.

Часть свободного основания превращается в гидрохлоридную соль, т.пл.

138-140 С.

Вычислено,X С 53,18; Н 6,83;

N 18,24; $ 8,35.

С,7Н 1 1 Т. Б НС1

Найдено,%: С 53,14; H 6,88;

Ы 18,49; S 8,74.

Пример 13. 3-Амино-4-12- ((5диметиламинометил-2-фурил) метилтио! этиламино1-1,2,5-тиадиазол.

К перемешиваемой суспензии гидрата тригидрохлорида N-(2- ((5-диметилами35 нометил-2-фурил)метилтио1этил)-этандиимидамина (12,3 г; 30,0 ммоль) по примеру 2 в !50 мл ДМФ добавляют

7,2 мл монохлористой серы (12,1 г;

90 ммоль), После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды приблизительно половина ДИФ удаляется при пониженном давлении.

Оставшийся черньй раствор выливают

45 в 1 л воды, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют сначала этилацетатом, а затем хлороформом. После сушки над сульфатом магния, фильтрования и концентрирования получают

9,0 г черной смолы, содержащей продукт. Данный продукт очищают с помощью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на двуокиси кремния с использованием подвижной фазы смеси этилацетата (100), 2-пропанола (10) и гидроокиси аммония (0,5). Соответствующие фракции дают 1,24 г целевого сое123 l2 динения в виде смолы. Обработкой части данного продукта эквивалентным количеством 2 í. НС1 в метаноле получают гидрохлоридную соль целевого соединения, Вычислено,%: С 41,18; Н 5,76;

N 20,02; S 18,38.

Найдено (скорректировано для

1,65% Н О),X: С 40154; Н 5,70;

И 19,39; S 18,44.

Обработкой продукта эквивалентным количеством циклогексилсульфаминовой кислоты в ацетоне получают циклогексилсульфаматную соль целевого соединения, т.пл. 93-95 С °

Вычислено,%: С 43,88; Н 6,55;

N 17 06; S 19 53.

С Ню 1 ySР С6Н зNÎP з

Найдено, X: С 43, 77; Н 6, 17;

N 17,21; S 19,58.

Пример 14. 3-Амино-4-12- ((5диметиламинометил-4-метил-2-тиенил) метилтио) этиламино -1,2,5-тиадиазол.

К перемешиваемой суспензии тригидрохлорида N-(2- ((5-диметиламинометил4-метил-2-тиенил)метилтио) этил)-этандиимидамина (6,34 г; 15,0 ммоль) по примеру 3 в 60 мл ДИФ добавляют ° 6,1 г (45,0 ммоль) монохлористой серы. После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь выливают в 800 мл воды, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют несколько pas 100-миллилитровыми порциями метиленхлорида.

Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают

3,4 r черной смолы, содержащей продукт. Продукт очищают с помощью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на кремнеземе с использованием в качестве подвижной фазы скеси метиленхлорида (100), 2-пропанола (10) и гидроокиси аммония (0,5). Для дальнейшей очистки проводят дополнительную жидкостную хроматографию при высоком давлении на кремнеземе с использованием в качестве подвижной фазы смеси метиленхлорида (100), метанола (2,5) и гидроокиси аммония (0,5). Соответствующие фракции дают целевое соединение (чистота примерно 98X). Обработкой продукта эквивалентным количеством

2 н. НС1 получают гидрохлоридную соль целевого соединения.

1355! 23 l 4 где К, — водород, С,-С -алкин или группа формулы

Вычислено,X: С 41,09; Н 5,84;

N 18,43; $ 25,32.

Найдено (скорректироваио для

0,51% Н 0),%:. С 40,78; Н 5,63;

N l8,З1; S 25,44..

Пример 15. 3-Амико-4- (3-(3пирролидинометилфенокси)пропиламино)1,2,5-тиадиазол.

Перемешиваемую суспенэкю тригидрохлорида N- (3-(3-пирролидинометилфенокси)пропил) -этандиимидамина (8,25 г; 20,0 ммоль) по примеру 4 в

80 мл ДМФ обрабатывают монохлористой серой (5,4 г; 40,0 ммоль) и перемешивают в атмосфере азота в тече ние 3 ч. Концентрированием реакционной смеси получают темную смолу, которую суспендируют в 500 мл воды, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют тремя порциями по 100 мл метиленхлорида, Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают 7,5 r темной смолы, содержащей продукт. Продукт .очищают с помощью препаративной жидкостной хроматографии при высоком давлении на кремнеземе с использова-: нием смеси метиленхлорида (100), 2пропанола (5) и гидроокиси аммония (0,5) в качестве подвижной фазы.Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют, получают 1,64 r (24,4%) очищенного целевого продукта. Обработкой продукта в абсолютном этаноле эквивалентным количеством

2 н. НС1 получают гидрохлорндную соль целевого соединения (l 13 г), т.пл.

138-140 С.

Вычислено,%: С 51,95; Н 6,54;

N 18,93; $ 8,67.

С Н И 0$ ° НС1

Найдено,7.: С 51,97; Н 6,36;

N18,,63; ;S 8,76.

Оили I;

2илиЗ; кислород или сера; группа формулы

20

ЗО

Формула из обре тенин

Способ получения эамещенного этандиимидамина общей формулы

А (снг ж2(сн ймн жнВ

Р %

HN NH н2 g 3 в, (й

N(CH.2 I „

В2 и(сн Ы> в, (М где в случае радикала (1) К - водо-род, q=l Rp и К, каждыи С,-С алкил, в случае радикала (2) R водород HJIH низшии С -С 6-8JIKHJI

q=l, R и К вЂ” низший С,-С6-ал2 кил или Rz u R взятые вместе с а томом аз о та, к ко то рому они присоединены, образуют пиперидиновый цикл, или в случ@е радикала (3) R< водород, q=l„ R H

К -вместе с атомом азота образу- . ют пирролидин, пиперидин или

l,2,3,6-тетрагидропиридил, или его фармацевтически приемлемых

40 солей, отличающийся тем, что соединение формулы л-.(сн, п, z (си,,мн чнв, д- х

Xg/

45 lI

О где А, Z, m, и и R< имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с сильной

50 минеральной кислотой, например соляной, в инертном органическом растворителе при комнатной температуре с выделением продукта в свободном виде или в виде соли.

1355123 16

Таблица l

Степень действия (циметидин=1,0) ЕЛ подкожно, мкмоль/кг

Соединение

3,48 (1,68-5,75) 1,0

Циметидин

По примеру

О, 094 (О, 043-0, 20), 37

4,5

0,77 (0,45-1,4) l3

0,5

0,18 (0,10-0,36) 15

Ф

Доверительные интервалы 957.

Таблица-2

К, мкмоль

Степень

Соединение активности (циметидин = 1,0) Циметидин 20 О, 41 (О, 21-0, 64) 1,0

По примеру 12 12,0 003(0,001-0,004) 137

15 11 0,004 (0,001-0, 010) 102

Доверительные интервалы 95Х.

Составитель В.Мякушева

Редактор О.Юрковецкая Техред N.Ходанич Корректор Г,Решетник

Заказ 5719/57 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам .изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д.4/5

1!роиэводственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4