Способ получения алкилендиаминов или их фармакологически совместимых солей

 

Изобретение касается замещенных алкилендиаминов (АДА), в частности получения соединений общей формулы 2R,,5R -NH-chrj(СН )„ chr NRsRe , где R и RJ- низший алкил или галоген; R. и R,-H, низший алкил; и R - низший алкил или вместе с атомом азота они образуют I,4-оксазин-4-ил, переразин-1-ил или пиперидин-1-ил; п О или 1, или их фармакологически совместимых солей, которые используют в медицине. Для упрощения процесса его ведут аминированием, например, 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил-1,2,3- оксатиазолидин-2,2-диоксида в среде низшего спирта (этанола) при 20-125 с с последующим вьщелением в свободном виде или в виде соли. Если процесс ведут при комнатной температуре, то полученный продукт дополнительно обрабатывают минеральной кислотой. Эти условия позволяют сократить стадийность процесса и получить выход АДА до 96%. 3 табл. СО С N5 СО сн

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)4 С 07 С 87/14

Г

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР по делАм изОБРетений и ОткРытий (21) 3753760/23-04 (22) 22.06.84 (31) 2220/83 (32) 23.06.83 (33) .HU (46) 15.08.87. Бюл. II 30 (7 I ) Алкалоида Ведьесети Дьяр (НП) (72) Золтан Зубович и Лайош Толди (Н U) (53) 547.233.07(088.8) (56) Патент Великобритании Р 2098599, кл. С 07 С 87/50, опублик.1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛЕНДИАМИНОВ

ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЬ1Х

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается эамещенных алкилендиаминов (АДА), в частности получения соединений общей формулы

2R1),5R СьН NH CHR (СНу)п CHR NRgRg) „SU„„1331423 АЗ где R„ R<- низший алкил или галоген; R > и R -Н, низший алкил; R u

R — нйэший алкил или вместе с атомом азота они образуют 1,4-оксаэин-4-ил, перераэин-1-ил или пиперидин-I-ил; и = О или I или их фармакологически совместимых солей, которые используют в медицине. Для упрощения процесса его ведут аминированием, например, 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил-1,2,3оксатиазолидин-2,2-диоксида в среде низшего спирта (этанола) при 20-125 С с последующим выделением в свободном виде или в виде соли. Если процесс ведут при комнатной температуре, то полученный продукт дополнительно об- I рабатывают минеральной кислотой. Эти условия позволяют сократить стадийность процесса и получить выход АДА до 967. 3 табл.

1331423 2

20

Изобретение относится к усовершен ствованному способу получения алкилендиаминов, а также их фармакологически совместимых солей. Соединения, полученные по предлагаемому способу, соответсствуют общей формуле (I)

R1 5

О 5H— - CH — (Н,) -CH-N

R, Rъ НЬ Вб где R и R — низший алкил или атом галогена; и R — водород или низшая алкильная группа;

R u R — низшая алкильная груп6 па или вместе с соседним атомом азота образуют 1,4-оксаэин-4-ил, пиперазин — 1 — èë или пиперидин-l-ил, nW или 1.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Пример 1 (метод А) °

1 †(2,6-диметилфениламино)-2-диметиламинопропан.

0,5 г (2,7 моль) 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил вЂ,2,3-оксатиазолидин2,2-диоксида и 5 мл содержащего 0,8 г (17,7 ммоль) диметиламина этанольного раствора диметиламина нагревают в стальной бомбе 3 ч на масляной бане с температурой 120-125 С. После охлаждения смесь выливают в 30 мл воды и встряхивают 3 х 10 мл хлороформа. Объединенные органические фазы промывают 3 х 10 мм воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Получают

0,40 г (93X) целевого соединения. .Т.кип. 105 С (53 Па).

Исходное соединение 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил вЂ,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксид получают следующим образом.

Стадия А.

К раствору 18 r (100 ммоль) 1(2,6-диметилфениламино)-2-пропанола в 300 мл безводного пиридина на ледяной бане при 0-5 С прикапывают llмл (l8,1 r, 150 ммоль) тионилхлорида.

Затем смесь перемешивают в течение часа на ледяной бане и в течение часа при комнатной температуре. Смесь выливают в 1000 мл ледяной воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и затем высушивают. Таким

55 образом получают 16,7 г (747) 3-(2,6диметилфенил)-5-метил-1,2,3-оксатиазолидин-2-оксида в виде кристаллического, окрашенного в светло-песочный цвет вещества, в котором соотношение (в отношении $=0-группы в 2-положении и метильной группы в 5-положении) цис-изомера к транс-изомеру согласно исследованиям 1Н -ЯМР-спектроскопии составляет примерно 4:6. Перекристаллизованный из изопропанола продукт плавится при 87-90 С и имеет цис. "транс-соотношение 3:1, Соединение также можно получать, используя в качестве растворителя вместо пиридина 1,2-дихлорэтан и в качестве кислотосвязующего средства— триэтиламин. Полученный таким образом 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил-1,2, 3-оксатиазолидин-2-оксид после перекристаллизации из изопропанола плавится при 100-104 С, соотношение цис: транс составляет 8:2.

Стадия Б.

К раствору 13,5 г (60 ммоль) 3(2,6-диметилфенил)-5-метил-1,2,3-оксатиазолидин-2-оксида в 300 мл уксусной кислоты при 20-22 С при периодическом охлаждении ледяной водой прикапывают раствор 23,6 r (150 ммоль) перманганата калия в 300 мл воды в течение примерно 15 мин. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и после этого смешивают со 120 мл 10Х-ного водного раствора бисульфита натрия. Смесь перемешивают в течение следующего получаса на ледяной бане, потом осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 6,15 r (427.)

3-(2,6-диметилфенил)-5-метил-1,2,3оксатиазолидин-2,2-диоксида в форме кристаллического вещества, которое после перекристаллизации из изопропанола плавится при 116,5-118,5.

Окисление можно осуществлять также в диоксане в качестве растворите ля с помощью 307.-ной водной перекиси водорода в качестве окислителя. При таком способе работы выход, однако, составляет только 9Х.

Метод В.

Смесь из 2,0 r (8,3 ммоль) 3-(2,6диметилфенил)-5-метил-l,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксида в 25 мл этанольного раствора диметиламина с концентрацией 15,4 г 100 мл (85 ммоль) диметиламина перемешивают в течение

13314 взаобв одпо1,2, срав35

К1 "Ъ

СН

О (снъЪ

1 1

Rg О о s- -сн-в

6 г

HV. в растворе низшего

R6 спирта при 20-125 С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде

55 соли, причем в случае проведения процесса при комнатной температуре полученный продукт дополнительно обрабатывают минеральной кислотой.

50 формулы

8 ч при комнатной температуре и за ем оставляют стоять в течение ночи. На следующий день растворитель и избыточное количество амина отгоняют при

5 пониженном давя- ии. Вязкий остаток растворяют в 15 мл водь.. К раствору добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты и смесь выдерживают и течение часа при 60-65 С. После ох- 10 о лаждения полученный желтый раствор разбавляют 30 мл воды, затем на ледяной бане с помощью примерно 20 мл

10 н раствора гидроксида натрия подщелачивают до рН 10 и экстрагируют

3 раза по 20 мл 1,2-дихлорэтаном.

Объединенные органические фазы промывают 3 х 10 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и освобождают от растворителя при пониженном давлении. Получают 1,66 7 (97K) целевого соединения в виде светложелтого масла.

Полученное после отгонки этанола и избыточного амина вязкое масло так- 25 же можно растворять в 15 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор оставляют стоять в течение 24 ч при комнатной температуре и после разбавления водой продукт экстраги- 30 руют описанным обра зом.

Получение гидрохлорида.

1,66 г полученного основания растворяют в 5 мл этанольного раствора соляной кислоты (12 г НС1/100 мл раствора). Раствор при перемешивании разбавляют 15 мл этилацетата и затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч на ледяной бане. Выпавший в осадок кристаллический продукт 40 отфильтровывают, промывают этилацетатом и высушивают при комнатной температуре. Выделяют 2,11 г (917) дигидрохлорида. Т.пл. (в закрытой трубке) 195-197 С.

Пример ы 2-10.

Как описано в примере 1, из соответствующих исходных соединений получают представленные н табл.l алкилендиамина общей формулы (1).

Используемые в примерах 2-10 исходные соединения получают в две стадии.

Стадия Л.

Как указанно в примере 1, путем взаимодействия соответственно замещенных аминоспиртов общей формулы в пиридине с тионилхлоридом получают представленные в табл.2 1,2,3-окса23 тиазолидин-2-оксиды (1,2,3-оксатиазин-2-оксиды).

Стадия Б.

Как указано в примере 1,путем имодействия указанных соединений щей формулы (II) с уксуснокислым ным раствором перманганата калия лучают представленные в табл.3

З-оксатиазолидин-2,2-диоксиды (1 оксатиаэин-2,2-диоксид).

Предлагаемый способ прост по нению со способом-прототипом.

Формула изобретения

Способ получения алкилендиаминов формулы

R1 Р5

О чн-сн-(cH>)„-cH-N

I R6

Bg Я3 Rg где R, и К вЂ” низший алкил или атом галогена;

R u R y водород или низшая ялкиль-. ная группа;

R и R< — низшая алкильная группа или вместе с соседним атомом азота образуют

1,4-оксазин-4-ил, пиперазин-1-ил или пиперидин-1-ил; и — О или 1, или их фармакологически совместимых солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединения формулы II им указа ные значения, подвергают взаимодействию с амином

1331423 сч о ао л о л -- о со л о и сл

C)

CO

1 о л О с

1 о о î о о о о о о х х

u u х х х

o u o

1 DC

I 1

6 о и

%4Ъ сю 4l IA вб х х х х х

U О O О Х О 1

J х х х сп х х х х х о х х УЪ Ю х х

Г) О U O О х

О х с4

О О

Kl г1 Х Х

U O О

Ю\ юъ П о о и х

C(О

1 A Р, lх2 о X) 71

"0

l са

Cf

Ф М

lO

М и и

° О

° ° е х к

14

° °

1ч л /

I л сч ь л O с сч — л

I 1

CV О1 ф < л

И н о

CC, 4

9 х х и

g о ° сч со л с о л

1 1 о ао л о

<г а и и

1Л ф ° х д о

Ch сО (ч

CV C1

1 1 о о с 4 с 1

1331423

Т а б л и ц а 2

Цис:транссоотношеВыход, Ж

Т.кип., С/Па

Т.пл. С

Э ние

2:8

0,75 75

Cl сн

0 85 80+ 1:2

87 1:9

0,7

2:8

0,8

45:55

0,85

СН 1 С 2-мя эквивалентами тионилхлорида

Силикагель G в тонком слое, бензол : этилацетат = 3:1

Таблица 3

) и J (1 1 I о

Т.пл., С Выход, Х

СНЭ

СНЭ Cl Н

С Н ) С Н5 Н

С1 С1 Н

ССННЗ

CH3

152-153 34

1 60-1 63 38

СН СНЭ СНЭ Н

Составитель Л. Иоффе

Редактор М. Циткина Техред M. Ходанич Корректор А. Тяско

Заказ 3596/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

С

Cl Cl

СН СН СН

СН сн о

CHЭ

120/40

6l-63

57-59

67-69

0 84-86 33

0 70-72 15

0 133-135 38