Способ получения @ -арил- @ -аминокарбоксамидов или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или возможной стереохимической изомерной формы

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности N- -арил-о -аминокарбоксамидов общей формулы L - .,-CXY - (О, где X ,; Y -C(0)NR,Ar: m n 1, 2 или 3, причем когда m + + п 4, то один из Н в может быть замещен низшим алкилом или низшим алкоксилом; R, - Н; низший алкил; R2 - Н, низший алкил, С(0)СН, или CHjCgHg; Кз - Н, низший алкил или R и R- вместе с азотом морфолинил; Аг - фенил, неили замещенный моно-2-низшим алкоксилом или 3-трифторметилом, ди-низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном или тринизшим алкилом, гидроксилом, низшим алкоксилом, галогеном или ди(низший алкил) аминогруппой , причем в случае тризамещения один из радикалов должен быть низшим алкилом; L - а) Н; б)(ОН)() низший алкил; неили в)замешенный фенилом, циклопропилом, циклопентилом, гидроксилом, низшим алкоксилом, феноксилом, фенилкарбонилом, пиперидинилкарбонилом, низшим алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, CN, KHj, ди(низшим алкил)амином, фениламином, дибензиламином, (2,6-диметил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексил)амином, 1-пиперидинилом; г) СН5.3-СбИ,-СИ-СИ . . циклопентил, неили замещенный во 2-м положении ОИ, NH, C(0)NH, бензиламином, (гидрокси-низший-алкил) амином, (бензил)(гидрокси-низшим-алкил ) амином, (низшим-алкилоксикарбонил низшим алкилом; циклогексил, неили дизамещенный низшим алкилом, (ди- -низшим алкиламино)низшим алкилом, группа -ОКд , при R4 Н низший алкил , бензил; группа -0-C(0)Rj, при Rj - низший алкил, СбН5СИ(СГз)ОСН,; группа -N(Rg), при Вь - низший алкил; группа -ШШу, при R - Н, низший алкил, НИ31ЧИЙ алкилсульфонил, бензил; группа -NHC(o)Bg, при R - низший алкил, 1Ш, низший алкоксшт; д) группа -C(O)R , при R - низший аикил, низший алкоксил, бензилоксил, 3,4,5-(СНjO)-СбНг или циклогексил; е) группа. )-СН -СИ2- (R,J )-(iHj,, при R,Q - и, низший алкил, низший алкилоксикарбонил; В„ - И, ОН или низший алкоксил; ж) радикал -CHjC(OH)(R,j )CH.R, , при R,2 - СИ,,0, CjFyCH OCH,; ОН, 4-галоген-СбН40, NHj, ди-низший-алкиламин, CglJyCH tiJlf) (C,HyCH)iNi,R,, - Н, низший алкил; i СУ) оо САЭ СО 4 СМ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН ((р(((I >

А3 (51)4 С 07 D 211/68

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПO ДЕЛАМ HSOBPETEHHA И ОТКРЫТИЙ (?1) 3722251/23-04 (22) 10,04,84 (31) 484021; 581948 (32) 11,04.83; 21.02.84 (33) Ug (46) 23.05.87. Бюл. 1(р 19 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (ВЕ) (72) Жорж Анри Поль Ван Даль, Марсель

Франс Леопольд Де Бруйн и Марк Густаф Селин Вердонк (ВЕ) (53) 547,854.9.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с. 454. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АРИЛ-Ы-А1"ЯНОКАРБОКСА1рЯДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТОЙ ИЛИ

ВОЗМОЖНОЙ СТЕРЕОХИМИЧЕСКОЙ ИЗОМЕРНОЙ

ФОРМЕ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности N-арил-(-аминокарбоксамидов общей формулы L — -С„Н „-СХ вЂ” r H, (1), где Х = -NRzR>

= n = 1, 2 или 3, причем когда m +

+ n = 4, то один из H в С Н может быть замещен низшим алкилом или низшим алкоксилом; R, — Н; низший алкил;

R - Н, низший алкил, С(0)СН. или

СН С Н ; Rз — Н, низший алкил или R и R вместе с азотом морфолинил; Ar—

Э фенил, не- или замещенный моно-2-низшим алкоксилом или З-трифторметилом, ди-низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном или тринизшим алкилом, гидроксилом, низшим алкоксилом, галагеном или ди(низший алкил) аминогруппой, причем в случае тризамешения один из радикалов должен быть низшим алкилом, L — е) Н; б) (ОН) (C Í ) низший алкил; не- или в) замешенный фенилом, циклопропилом, циклопентилом, гидроксилом, низшим алкоксилом, феноксилом, фенилкарбонилом, пиперидинилкарбонилом, низшим алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, CN, NH, ди(низшим алкил}амином, фениламийом, дибензиламином, (2,6-диметил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексил)амином, 1-пиперидинилом;

r) CH CH = СН 3-СБН -СН-СН =. СН, циклопентил, не- или замещенный во

2-м положении ОН, NHz, C(0}NH, бензиламином, (гидрокси-низший-алкил) амином, (бензил)(гидрокси-низшим-алкил)амином,(низшим-алкилоксикарбонил низшим алкилом; циклогексил, не- или дизамещенный низшим алкилом, (ди-низшим алкиламино)низшим алкилом, группа -OR4, при R — Н, низший алкил, бензил; группа -О-C(O)R, при

Н вЂ” низшии алкил, С6Н СН(СГэ )ОСН группа -N(R6) z при Яg - низший алкил; группа -NHR, при Н вЂ” Н, низший алкил, низший алкилсульфонил, бензил; группа -ИНС(О)Н, при Я вЂ” низший алкил, NH низший алкоксил; д) группа -С(О)Н, при R — низший алкил, низший алкоксил, бензилоксил, 3,4,5-(СН О) -С Н или циклогексил;

e) группа - Н -СН,-N R -СН -CH B(- Н, лри R, — Н, нилина илиил, Ц низший алкилоксикарбонил; 3 и — Н, ОН или низший алкоксил; ж) радикал

-СН С(ОН)(Н, )СН Н,, при R,z - СН О, С Н СН ОСН ; ОН, 4-галоген-С Н О, NH, дй-низший-алкиламин, С U СН МР (С„Н СН. ) Ni,R, - Н, низший алкил;

1313344 где m

Н

Ar з) 2-пиримидинил, 1,3-дигидро-2Н-инден-2-ил; тетрагидро-4Н-пиран-4-ил; 3-оксо-1-циклогексенил; 1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинид, или их фармацевтически приемлемых солей или возможной стереохимической изомерной формы, которые обладают антиаритмическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель — создание веществ укаэанного класса с лучшей активностью. Получение новых соединений I ведут из этилового эфира соответствующей кислоты и амина—

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых N-арил- -аминокарбоксамидов обшей формулы I: и и --целое число, равное 1, 2 или 3, причем сумма m и и равна 4, и один атом водорода в радикале

С„Н может быть замещен низшей алкил- или низшей ал20 коксигруппой; — водород или низший алкил; водород, низший алкил, ацетил или бензил; водород или низший или Н и Яз вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо

- Hpзамещенный фенил, фенил с одним заместителем, таким как 2-низший алкокси или

3-трифторметил; фенил с двумя заместителями, такими как низший алкокси или галоген; фенил с тремя заместителями, такими как низший алкил, гидроксил, низший алкокси, галоген, ди(низший алкил) Н < ЛНАг, где R, и Аг — указаны выше, двумя путями: а) в среде l,l †îêñèáèñэтана или тетрагидрофурана в присутствии литий-бутана в атмосфере азота при охлаждении; б) в среде тетрагидрофурана в присутствии NaOH или LiNH

Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде фармацевтически приемлемой соли или стереохимически изомерной форме.

Соединения I обеспечивают нормализацию сердечного ритма и снижение количества экстрасистол. 7 табл. аминогруппа, причем один из заместителей обязательно низший алкил;

Ь вЂ” водород, (окси)(фенил)низший алкил; низший алкил, который может быть замещен фенилом, циклопропилом, циклопентилом, гидроксилом, низшей алкоксигруппой, феноксигруппой, фенилкарбонилом, пиперидинкарбонилом, низшим алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, цианогруппой, аминогруппой, ди(низший алкил)аминогруппой, фениламиногруппой, дибензиламиногруппой, (2,6-диметилфенил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексил) аминокарбонилом, (2-оксициклогексил) аминогруппой, 1-пиперидинилом „ 2-пропенил, 3-фенил-2—

-пропенил; циклопентил, который может быть замещен в положении 2-гидроксилом, аминогруппой, ацетиламиногруппой, бензиламиногруппой, (гидроксинизший алкил)аминогруппой, (бензил) (гидроксинизший алкил)аминогруппой, (низший алкилоксикарбонил) низшим алкилом; циклогексил, который может быть замешен двумя радикалами, выбранными из групп, включавших низ1 шии (злкил, динизшии алкиламино)низший алкил, радикал формулы OR, где Р,< — водо1313344

&R»

810 род, низший алкил или бензил радикал формулы -ОС?1,, где

li

О низший алкил, фенил или (метокси) (фенил) (трифторметил)метил, радикал

6 6 формулы NR, где R — низший алкил, радикал формулы

БНБ,, где Н, — водород, низший алкил, низший алкилсульфонил или бензил, радикал формулы — ИВАСЯ, где В

О низший алкил, фенил, аминогруппа или низшая алкилоксигруппа, либо L — радикал формулы -CRq .где

О

R — низший алкил, низший алкилокси, бензилокси3,4,5триметоксифенил или циклогексил, либо L — радикал формулы где R — водброд, низший алкил или низший алкилоксикарбонил;

R« — водород, гидрокси или низшая алкилоксигруппа, либо Т вЂ” радикал формулы где R — оксиметил, бензилоксиметил, гидрокси, 4-галогенфенокси, аминогруппа, динизший алкиламино, бензиламино или дибензиламиногруппа;

R<+ — водород или низший алкил;

2-пиримидинил, 1,3-дигидро-2Н-инден-2-ил, тетрагидро-4Н-пиран-4-ил, 3-оксо-1-циклогексенил, 1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил, или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или возможной стереохимической изомерной формы, обладающих антиаритмическим действием, которые могут быть применены в медицине.

Пельш изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Получение промежуточных соединений.

Пример 1. Смесь 73,5 ч

2,6-диметил-4-нитробензоламина и

180 ч. муравьиной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения смесь перемешивают до достижения комнатной температуры. Смесь выливают в толченьгй лед. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола. Снова. отфильтровывают и суп<ат в вакууме при 8О С. Получают о

62,3 ч, (73%) N-(2,6-диметил-4-нитрофенил)формамида (промежуточное соединение 1).

Смесь 30 ч. N-(2,6-диметил-4-нитрофенил)формамида и 400 ч метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с применением

2 ч. катализатора — 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и продукт оставляют кристаллизоваться ° Выпавший в осадок продукт перемешивают в теплом 2-метоксиэтаноле. Всю смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из 400 ч. метанола.

Продукт отфильтровывают (фильтрат сохраняют) и сушат. Получают первую фракцию 16,4 г (66%) N (4-амино-2,6-диметилфенил)формамида.

Сохраненный фильтрат упаривают.

Концентрат оставляют кристаллизоваться. Продукт отфильтровывают и сушат.

Получают вторую фракцию — 7,2 ч. (29%) N-(4-амино-2,6-диметилфенил) формамида, Т.пл. 233,4 С (промежуточное соединение 2).

Смесь 23 ч. поли(оксиметилен)а, 23 ч. N-(4-амино -2,6-диметилфенил) формамида, 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 540 ч. 2-метоксиэтанола гидрируют при нормальном о давлении и 70 С с применением 3 ч. катализатора — 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода добавляют 10 ч. уксусной кислоты и катализатор отфильтровывают. Фильтрат упаривают, остаток растворяют в воде и обрабатывают 50% íûì раствором гидроксида

1313344 натрия. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из метанола. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают первую фракцию—

16,61 ч. N- f4-(диметиламино)-2,6-диметилфенил) формамиДа, Маточный раствор (метанол-фильтрат) выпаривают и остаток перемеши1 вают в 2, 2 -оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают вторую фракцию — 4,06 ч, N- (4-(диметиламино)-2 6-диметилфенил)формЭ

О амида; т.пл, 216,3 С промежуточное соединение 3).

Смесь 3 ч. N-(4-(диметиламино)-2,6-диметилфенил)формамида и 50 ч, 1 н.раствора соляной кислоты перемешивают и нагревают с рефлюксом 1 ч, После охлаждения смесь обрабатывают

50 .-ным раствором гидроокиси натрия.

Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают один раз водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в метилбензоле и всю смесь снова упаривают. Получают 2,4 ч. (93 ) Е, N

3,5-тетраметил-1,4-бензолдиамина в остатке (промежуточное соединение 4).

Пример 2. К перемешиваемой суспензии 100 ч. N-(4-окси-2,6-диметилфенил)-формамида в 1200 ч . 2-пропанона добавляют по частям 124,3 ч. карбоната калия, далее добавляют

75,7 ч. диметилсульфата. После окончания добавления продолжают перемешивание в течение ночи с обратным холодильником. Всю смесь отфильтровывают в горячем состоянии и Аильтраг упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. После охлаждения продукт отфильтровывают и сушат. Голучают 62,4 г (58Z) 11-(4-метокси-2,6-диметилАенил)формамида (промежуточное соединение 5).

Смесь 18,5 ч. N-(4-Метокси-2,6—

-диметилфенил)формамида. 55,16 ч.

N,N-диэтилэтанамина и 337 ч дихлорметана перемешивают и нагревают с обратным холодильником. По каплям в течение двух часов добавляют раствор 21,61 ч. трихлорметилкарбонохлоридата в 104 ч. дихлорметана. Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником 30 мин, После охлаждения смесь трижды промывают 10%ным раствором карбоната натрия, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хроматоПример 4. К перемешиваемому раствору 9,2 ч. транс-2-((диэтиламино)метил) -циклогексанола в 45 ч, 35 тетрагидроАурана добавляют по частям

2,4 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия. По окончании добавления продолжают перемепэивание в течение 1,3 ч с обратным холодильником. После ох40 о 0 лаждения до 0 С добавляют по каплям

5„85 ч. метансульфонилхлорида при о температуре. ниже 10 С (экзотермическая реакция). По окончании добавления продолжают перемешивание в тече45 ние 2 ч. После охлаждения до О С рео акционную смесь разлагают путем добавления воды по каплям. Продукт

1 экстрагируит 1, 1 -оксибисэтаном. Органический слой промывают водой, су50 шат, фильтруют и выпаривают. Оставшееся масло очищают методом колоночной хроматограАии на силикагеле с элюентом — смесью трихлорметана и метанола (90: 10 по объему ) . Чистые

Аракции собирают, элюент выпаривают.

Получают 6,9 ч. (90,4%) транс-2((диэтиламино) метил) пиклогексанометансульфоната (сложный эфир) в виде

10 !

30 графии на силикагеле с применением метилбензола в качестве элюента. Собирают первую фракцию и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Продукт отфильтровывают и сушат, Голучают 8,2 ч. (49%)

2-изоциано-5-метокси — 1,3-диметилбензола (промежуточное соединение 6).

Пример 3. К перемешиваемой о и охлаждаемой (О C) смеси 5 ч. 2-аминоциклогексанола, 5,3 ч. карбоната натрия, 180 ч. карбоната натрия и

180 ч. карбоната натрия добавляют по каплям 9,7 ч. 2 — хлорацетилхлорида при 0-5 С. Реакционную смесь оставляют медленно охлаждаться до комнатной температуры и добавляют 50 ч. воды. Разделяют слои. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают фильтрованием и на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметил:метанол (90:10 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, а ос-! таток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана. Гродукт отфильтровывают.и сушат. Получают 5 ч. (61%) транс-2-хлор-М-(2-оксипиклогексил)ацетамио да, т.пл. 212,3 С (промежуточное соединение 7).

13I3344 8 маслянистого остатка (промежуточное соединение 8).

Пример 5, К перемешиваемой смеси 197,3 ч. N-(фенилметил)бензолметамина и 3 ч ° воды добавляют по каплям 92,5 ч, (хлорметил)-оксирана о при температуре -5 С (экзотермическая реакция: температура повышается о до 3 С). После перемешивания в течео ние 4 ч при 0 С смесь оставляют на- 0 греваться до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение

2 сут. при комнатной температуре.

Затем добавляют. 1440 ч. тетрагидрофурана, 110 ч. 307.-ного раствора метоксида натрия и все это перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 400 ч..воды и разделяют слои, Органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и 20 выпаривают. Получают 153,6 ч. (100X)

N,N-бис(фенилметил)оксиранметамина в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 9).

Пример 6. К перемешиваемой смеси 25 ч ((8-бутенил)оксиметил)бензола и 390 ч. дихлорметана добавляют по частям 18,49 ч. бикарбоната нато рия. Все это охлаждают до 5 С и добавляют быстро по частям 48,9 ч, 3хлорбензолкарбоперкислоты. По окончании добавления продолжают перемешивание — сначала в течение 30 мин на ледяной бане, затем в течение ночи при комнатной .температуре. Осадок отфиль-35 тровывают и тщательно промывают дихлорметаном. Фильтрат промывают последовательно пять раз 100 ч. насыщенного раствора сульфита натрия, пять раз 100 ч. насыщенного раствора карбоната натрия, два раза 200 ч. 2,57.— раствора гидроксида натрия и два раза 200 ч. воды. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колоночпой хроматографии на силикагеле с применением элюента — трихлорметана. Чистые фракции собирают, и элюент выпаривают.

Остаток перегоняют с метилбенззлом.

Получают 24 ч. (80X) (2-(фенилметок-. си)этил|оксирана в виде остатка (промежуточное соединение 10).

Подобным образом получают метил (2-(фенилметокси)этил)оксиран в виде остатка (промежуточное соединение 11),55

Пример 7. Суспендируют 39 ч.

39 ч. транс-2- ((фенилметил)амино)циклопентанола в 100 ч. цианометана при охлаждении на ледяной бане. Затем добавляют последовательно 60,3 ч. трифенилфосфина, 60 ч. цианометана, 31,2 ч. тетрахлорметана и 20,6 ч.

N,N-диэтилэтамина (эндотермическая реакция). Все это перемешивают в тео чение 8 ч при +S С. После стояния в течение ночи в ящике со льдом реакционную смесь отфильтровывают и фильтровальную лепешку промывают холодным цианометаном. Фильтрат выпаривают. Добавляют 175 ч ° петролейного эфира и все снова выпаривают. Остаток перемешивают в течение 5 мин, фильтруют и фильтрат выпаривают.

Остаток дистиллируют. Получают

29,8 ч. (84X) 6-(фенилметил)-6-азaбипикло (3.1.0) гексана, т.кип. 7186 С при давлении 0,5 мм (промежуточ0 ное соединение 12).

Пример 8. Смесь 100 ч. 4-(метиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксимида и 1000 ч. концентрированного раствора соляной кислоты перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение

24 ч. Реакционную смесь упаривают.

Оставшееся масло кристаллизуют из

250 ч. 6 н.раствора соляной кислоты.

Твердый продукт перекристаллизуют из

200 ч. 6 н.раствора соляной кислоты, Получают 58 ч. 4-(метиламино) -1-(фенилметил) -4-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 146-255 С (разл.) (промежуточное соединение 13).

Раствор 101,7 ч. двухлористоводородной 4-(метиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в

300 ч. воды подщелачивают гидроксидом аммония до тех пор, пока вновь не растворится образовавшийся осадок.

Раствор нейтрализуют уксусной кислотой. После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат при 120 С. Получают 49,8 ч. 4†(метиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 272 С (промежуточное соединение 14).

Раствор 4-(метиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 22 ч. гидроксида натрия в 700 ч. воды гидрируют при нормальном давлео нии и 30 С пятью частями катализатора — 10X-ного палладия на угле.

После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и промывают водой. В фильтрате разделяют слои, водную фазу упаi 313344

10 ривают. Получают 89, 7 ч, 4-(метиламино) -4-пиперидинкарбоксилата натрия в виде остатка (промежуточное соединение 15).

Растворяют 90 ч. 4-(метиламино)—

-4-пиперидинкарбоксилата натрия в смеси 1200 ч. воды и 2 ч. гидроксида натрия. Затем добавляют еще 20 ч. гидроксида натрия. Полученный раствор разбавляют 108 ч. тетрагидрофурана и 10 о охлаждают до 5 С, При перемешивании добавляют по каплям в течение 1,5 ч раствор 89,7 ч. (Фенилметил)карбонохлоридата в 162 ч. тетрагидрофурана при температуре ниже 10 С. По окон- 15 чании добавления продолжают перемешивание в. течение 3,5 ч на ледяной о бане при температуре ниже 10 С. Реакционную смесь промывают три раза

1,1 -оксибисэтаном. Водную Фазу ней- 20 трализуют уксусной кислотой. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают

108 ч. (747) 4-(метиламино)-1 †(фенило метоксикарбонил ) -4-пиперидинкар боноо вой кислоты..Т. пл. > 250 С (промежуточное соединение 16).

Газообразную хлорокись углерода пропускают через перемешиваемук суспензию 107 ч, 4-(метиламино)-1-(Фенилметоксикарбонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в 1500 ч. 1,5-диоксана; сначала в течение 30 мин при комнатной температуре, затем посла нагрева с рефлюксом в течение 1,75 ч при температуре обратного холодильника. Затем вводят сухой газообразный азот, одновременно давая смеси охладиться до комнатной температуры.

Растворитель отгоняют и остаток раст"40 воряют в диметилбензоле. Последний снова отгоняют в вакууме на кипящей водяной бане. Получают 116,5 ч. (Фенилметил)-1-метил-2,4-диоксо-3-окса-1,8-диазаспиро (4,51декан-8-карбок15 силата в виде остатка (промежуточное соединение 17).

Пример 9. Раствор 184 ч.

4-(4-морфолинил)-1-(Фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата в 2880 ч, 12 н.раствора соляной кислоты перемешивают с рефлюксом в течение 5 дней.

Реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяют в.1000 ч. воды. Раствор сначала подщелачивают гидроксидом натрия до рН 7-8, промывают пос ледовательно три раза трихлорметаном и один раэ 1,1 -оксибисэтаном, затем дополнительно подщелачивают гидроксидом натрия. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из смеси воды и 507-ного раствора гидроокиси натрия. Продукт отфильтровывают и повторно кристаллизуют из воды. Получаюг 101,7 ч.(54,67)4-(4-морфолинил)-1-(Фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата натрия (промежуточное соединение 18).

Смесь 4,9 ч. 4-(4-морфолинил)-1-(a BHHJiMeTNJI)-4-пиперидинкарбоксилата натрия и 100 ч, гексаметилфосфора триамида нагревают до 160 С при перемешивании. .1осле охлаждения до комнатной темпер,атуры медленно добавляют 1,84 ч. брзмэтана. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течени 24 ч. Реакционную смесь выливают в 400 ч. воды. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, тщательно промывают водой и растворяют в трихлорметане. Раствор промывают три .раза водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток зат( вердевает при перемешивании в 2,2 оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 2,08 ч. (41,7%) этил-4-(4-морфолинил)-1-(фенилметил)-5-пиперидинкарбоксилата о

Э т.пл. 76,4 С,промежуточное соединение 19).

Пример 10. К перемешиваемой смеси 580 ч, 1 †(фенилметил)-3-пиперидинона в 1200 ч дихлорметана добавляют по каплям 360 ч. этилкарбонохлоридата, По окончании добавления все это перемешивают при нагревании с рефлюксом в течение 3 ч. Затем добавляют по каплям 353,5 ч. N-диэтилэтанамина и продолжают перемещение при температуре флегмы в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и промываю.. водой. Органический слой отцеляют„ сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток дистиллируют.

Получают перв щ фракцию — 271 ч. этил-3-оксо-1-пиперидинкарбоксилата ,о

У т.кип. 131-140 С при давлении 1

1,5 мм (промежуточное соединение 20).

Пример 11. К перемешиваемой смеси 17,1 ч. этил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксипата и 225 ч. трихлорметана добавляют по каплям раствор

16 ч. брома в 75 ч. трихлорметана .. при (-5)-0 C. Трихлорметановую фазу промывают ледяной водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают 25 ч.

Смесь 56,2 ч. этил-3,4,4-триметокси-1-пиперидинкарбоксилата и

1850 ч. 17-ного водного раствора серной кислоты перемешивают с обратным холодильником 2,50 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают карбона- 50 том натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают 41,2 ч. (90,4 ) этил-3-метокси-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 24).

11 13133 этил-3-бром-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 21).

К перемешиваемой смеси 200 ч, 307.— ного раствора метанолата натрия и

640 ч. метанола добавляют 250 ч. этил-3-бром-4-оксо-1-пиперидинкарбоко силата при 20 С. Все это перемешивают 3 ч при комнатной температуре.

Растворитель отгоняют и маслянистый

/ остаток растворяют в 2,2 -оксибиспропана, Раствор промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают 190 ч, этил-3-окси-4,4-диметокси-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 22).

К перемешиваемой смеси 35 ч. этил-3-окси-1,4-диметокси — l-пиперидинкарбоксилата и 144 ч. N,N-диметил-20 формамида добавляют по частям 8,2 ч.

507-ной дисперсии гидрида натрия: экзотермическая реакция (температура повышается до 30 С; необходимо охо лаждать на водяной бане для поддер25 о жания температуры ниже 30 С). Смесь

О перемешивают 1,50 ч при -30 С и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют по каплям 24,1 ч. йодметана (сильно экзотермическая реакция), поддерживая температуру ниже 30 С. По окончании добавления о перемешивание продолжают в течение

2 сут. при комнатной температуре.

Реакционную смесь выливают в воду, 35 и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, Получают 35,9 ч. (95,77) этил-3,4,4-триметокси-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслянистого остатка.(промежуточное соединение 23).

44 l2

Пример 12. .Смесь 321,5 ч.

4-(этиламино)-1-(фенилметил)4-пиперидинкарбоксимида и 3600 ч, 12 н.раствора соляной кислоты перемешивают с обратным холодильником 48 ч. Реакционную смесь концентрируют до объема

-1000 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают (фильтрат сохраняют), промывают 100 ч. воды и 240 ч. этанола, сушат и получают первую фракцию—

283 ч. (65,27) моногидрата двухлористоводородной 4-(этиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 260-262,5 С.

Сохраненный фильтрат концентрируют до объема 300 ч, Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 300 ч. воды. После охО лаждения до 0 С и внесения затравки продукт отфильтровывают, промывают этанолом и сушат. Получают вторую фракцию — 51 ч. (11,757.) моногидрата двухлористоводородной 4 †(этиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 25).

Смесь 330 ч. моногидрата двухлористоводородной 4-(этиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 1800 ч. воды гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре 5 ч. катализатора — 107.-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Получают 245,8 ч. моногидрата двухлористоводородной 4†(этиламино)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 26).

К перемешиваемой смеси 245,8 ч. моногидрата двухлористоводородной

4-(этиламино)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в 1800 ч. воды добавляют

149,5 ч. гидроокиси натрия с последующим добавлением 1080 ч. тетрагидО рофурана. После охлаждения до 5 С добавляют по каплям в течение 2 ч

187,5 ч. (фенилметил)-карбонохлоридата. По окончании добавления продолжают перемешивание в течение 4 ч

О при 5 С. Реакционную смесь промыва/ ют два раза 350 ч. 1,1 -оксибиспропана. Водную фазу нейтрализуют уксусной кислотой. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кипятят в

2000 ч. воды. После охлаждения до о температуры -50 С продукт отфильтро13

13133 вывают, промывают этанолом и сушат.

Получают 223 ч, (787.) 4-(этиламино)-1- ((фенилметокси)карбонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 27).

Перемешиваемую суспензию 153,2 ч.

4-(этиламино)-1- ((фенилметокси)карбонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в

1900 ч. 1,4-диоксана нагревают с флегмой, осторожно вводя при этом га-10 зообразную хлорокись углерода. В течение 2 ч газообразная хлорокись углерода слабо барботирует через суспензию, нагреваемую с рефлюксом. Реакционную смесь оставляют охлаждаться15 при перемешивании и пропускании сухого азота в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и остаток снова стгоняют с бензолом. Твердый остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона.20

Продукт отфильтровывают, сушат и получают 112 ч. (67,5Е)(фенилметил) -1-этил-2,4-диоксо-3-окса-1,8-диазаспиро $4,5)декан-8-карбоксилата, т,пл.

127,5 С (промежуточное соединение 28)25

Пример 13. К перемешиваемой при флегме смеси 403 ч. этил-3I {фенилметил -амино бутаноата и

160 ч. этанола добавляют по каплям

100 ч, этил-2-пропеноата. После пе-. ремешивания в течение ночи при температуре фпегмы добавляют по каплям вторую порцию — 100 ч. этилпропеноата. По окончании добавления продолжают перемешивание при температуре 35 флегмы в течение 48 ч. Реакционную смесь. выпаривают и получают смесь этил-N-12-(этоксикарбонил)-1-метилэтил1-N-(фенилэтил)-Р-аланина и этил-N- (2-(этоксикарбонил)этил)-И-.(фенилметил)- -аланина в виде маслянис— того остатка. Последний перемешивают при комнатной температуре с 17 ч, карбоната натрия в 900 ч. трихлорметана. Затем добавляют по каглям

217 .ч. этилкарбонохлоридата. По окончании добавления продолжают перемешивание в течение ночи. Смесь промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток экстрагируют разбав- 50 ленным раствором соляной кислоты„

Кислую водную фазу промывают 2,? -оксибиспропаном. Свободное основание выделяют при помощи гидроксида аммония и экстрагируют 2,2 -оксибиспропа-55 ном, Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают

-264,5 ч. этил-N- (2-(этоксикарбонил)44 14

-1-метилэтил)-N-(фенилметил)- 1-аланина в виде остатка (промежуточное соединение 29).

Смесь 192,8 ч. этил-N-(2-(этоксикарбонил) — 1-метилэтил) -И-(фенилметил

- -аланина и.280 ч. абсолютного этанола перемешивают в аппарате для гидрирования. Затем добавляют 45 ч, раст вора соляной кислоты, После охлаждения добавляют 10 ч. катализатора—

57.-ного палладия на угле и смесь встряхивают при комнатной температуре до поглощения 1 эквивалента водорода, Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Получают 150 ч. солянокислого этил-> -(2-(этоксикарбонил) — 1-метилэтил1-8-аланина в виде

-б маслянистого остатка (промежуточное соединение 30), К перемешиваемой смеси 105 ч. этил-N- (2-(этоксикарбонил)-1-метилэтил)-11-аланина, 63,8 ч. N,N-диэтилэтанамина и 1200 ч. трихлорметана доба зляют по каплям при комнатной температуре 61,4 ч, этилкарбонохлоридата. Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение ночи, Реакционную смесь выпаривают. К остатку добавляют воду и продукт экст-! рагируют 2,2 -оксибиспропаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Получак т 114 ч, этил — 3- ((этоксикарбонил) (2-(этоксикарбонил)этил)— амино) бутаноата в виде остатка (промежуточное соединение 31).

К перемешиваемому раствору этоксида натрия, приготовленному заранее из 9,5 ч. натрия и 80 ч. этанола, до бавляют 225 ч. диметилбензола. Этанол отгоняют. К остатку добавляют по каплям смесь 97 ч ° этил-3-((этоксикарбонил) (2-(этоксикарбонил)этил) амино) бутаноата и 45 ч. диметилбензола при нагревании до 110-120 С и продолжающейся отгонке этанола. По окончании добавления продолжают перемешивание при 110-120 С в течение

1 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют к ней 50 ч. уксусной кислоты и 50 ч. воды. После кратковременного перемешивания слои разделяют, Органическую фазу сушат, фильтруют и зыпаривают, Получают 54 ч. диэтил-2-метил-4-оксо-1,3-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 32.).

Перемешивание 54 ч. диэтил-2-метил-4-оксо-1,3-пиперидинкарбоксилата

131334 и раствор 42 ч. этандикарбоновой кислоты в 300 ч. воды и нагревают с рефлюксом в течение 40 ч. Реакционную смесь охлаждают. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт су- 5 шат, фильтруют и выпаривают. Получают 28 ч. этил-2-метил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 33).

Пример 14. Смесь 111,5 ч ° 1О этил-4-амино-1-(Аенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата, 50 ч. поли(оксиметилен)а, 3 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 480 ч, этанола

f5 гидрируют при нормальном давлении и

О температуре 50 С 5 ч. катализатора—

10 -ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток раст—

20 воряют в дихлорметане. Раствор промывают разбавленным раствором гидроксида натрия и один раз водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают

117, 9 ч. (96 ) этил-4-(диметиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 34), Смесь 40 ч. этил-4-(диметиламино)30

-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата и 400 ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и температуре

50 С 4 ч. катализатора — 10 -ного палладия на угле, После. поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в метилбензоле и продолжают выпаривание.

Получают 21,2 ч. (76,8 ) этил-4-(диметиламино)-4-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 35).

Пример 15. Смесь 19 ч. 7-оксабицикло (4.1.0) гептана, 21,2 ч, 45 этил-4-(диметиламино)-4-пиперидинкарбоксилата, 500 ч. воды и 400 ч. этанола перемешивают при нагревании с рефлюксом в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрируют .до объема

150 ч. и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают.

Остаток превращают в хлористоводородную соль в 525 ч. 1,1 -оксибисэтана и 2-пропанола. Растворитель декантиI руют и остаток перемешивают в 1,1

-оксибисэтане. Последний снова декантируют, и остаток кристаллизуют из

4 !6

240 ч. ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 40,0 ч. двухлористоводородного этил-транс-4-(диметиламино)-1-(2-оксициклогексил

-4-пиперидинкарбоксилата, т.пл.

173,4 С (промежуточное соединение 36).

К перемешиваемой смеси 25,06 ч. этил-транс-4-(диметиламино)-1-(2-оксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксилата и 270 ч. тетрагидрофурана добавляют по частям 4,32 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия (слабо экзотермическая реакция). Смесь нагревают до

50 С и снова охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют по каплям .11,92 ч. йодметана. По окончании добавления все это нагревают с рефлюксом и продолжают перемешивание в течение 2 ч при температуре флегмы, Добавляют еще 0,8 ч. 50 .-ной дисперсии гидрида натрия по частям и все о нагревают до 50 С. После охлаждения до комнатной температуры добавЛяют

2,28 ч. йодметана и продолжают перемешивание в течение 2 ч при температуре флегмы. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 200 ч. раствора хлорида натрия. Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют метилбензолом. Соединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колончатой хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметана и насыщенного аммиаком метанола (95:5 по объему).

Первую фракцию собирают, и элюент выпаривают. Остаток снова очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметана и насыщенного аммиаком метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент отгоняют. Получают первую фракцию — 6,26 ч. этил-транс-4-(диметиламино)-1-(2-метоксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксилата.

Собирают вторую фракцию и выпаривают элюент. Получают вторую фракцию — 8,7 ч. этил-транс-4-(диметиламино)-1-(2-метоксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 37).

Пример 16. 45,5 ч. I,l -оксибисэтана охлаждают в бане 2-пропао нон/СО при температуре — 50 С в атмосфере азота. Затем туда добавляют

25 ч 1-литийбутана при температуре

1313344 18 минус (40-50) С. Добавляют по каплям раствор 6,57 ч. 4-бутокси-?,6-диметилбензоламина в 14 ч, 1,1 -оксибисэтана в течение 30 мин при темперао туре приблизительно -45 С. По окончании добавления продолжают перемешивание в течение 15 мин при -40 C.

Добавляют по каплям раствор 8,95 ч. этил-4-(диметиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата в 14 ч, (1,1 -оксибисэтана в течение 45 мин, Смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи при этой температуре.

1г

1,1-0ксибисэтан отгоняют при одновре- 1- менйом добавлении 90 ч. тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения добавляют 8 ч, 2-пропанола и воду. Слои разделяют. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Соединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле с

25 применением в качестве элюента смеси трихлорметана и насыщенного ам ьиаком метанола (95:5 по объему), Первую фракцию собирают и элюент отгоняют.

Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 4,03 ч, (30 ) N-(4-бутокси-2,6-диметилфенил)-4-(диметиламино)-1-(фенилметил}-4-пипери0 динкарбоксамида, т.пл. 195 С (сое- 35 динение 13). Выход 30 .

Аналогичным способом получают также следующие соединения:

4-(диметиламино)-N-(4-(диметиламино)-2,6-диметилфенил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл, 196,8 С (соединение 15), выход 33 транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(2-метоксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

131,5 С (соединение 18), выход 26,47; (фенилметил) -4- f(?,5-диметилфенил)аминокарбонил1-4 †(метиламино)-1—

О

-пиперидинкарбоксилат, т.пл. .5r 5 С (соединение 19), выход 22%; (фенилметил)-4-(((5-хлор-2-метилфенил)амино1карбонил)-4-(зтиламино)-!—

-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 124-,1 С (соединение 21), выход 39,2%;

4-(ацетилэтиламино)-К-(2,6-диметилфенил)-1-(1-метилэтил)-4-пиперио динкарбоксамид, т.пл. 196,4 С (соединение 2), выход 18 . ° .

Пример 17. К перемешиваемому раствору 1,4 ч. К-(2,6-диметилфенилr-4-(метиламино)-1 †(1-метилзтил) —

-4-пиперидинкарбоксамида в 60 ч, 2пропанола добавляют несколько капель

2-пропакона, насыщенного хлористым водородом. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и перемешивают в течение 2 ч в 2-пропаноне и небольшом количестве воды. Затем снова отфильтровывают и сушат на воздухе. Получают 1,40 ч. дигидрата двухлористоводородного N-(2,6-диметилфенил)-4-(метиламино -1-(1-метилэтил)-4-гиперидинкарбоксамида, т.пл. 219,8 С (сое,цинение 23?).

Пример 18. Смесь 6 ч. транс— 4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил,-l-(?-оксициклогексил)-4-гиперидинкарГоксамида, 1,2 ч. (-)-((R, B )j -2,3-диоксибутандикарбононой кислоты, 120 ч, ацетонитрила и

120 ч. 2-пропанола перемешивают при рефлюксе 10 мин. Прозрачный раствор оставляют кристаллизоваться. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 200 ч. смеси ацетонитрила и

2-пропанола (50:50 по объему). Продукт отфильтроьывают и снова перекристаллизовывают из 144 ч. смеси ацето- . нитрила и 2-пропанола. Получают

2,58 ч. (69Ж} (- )-транс-4-(диметиламико)-11-(2,6-диметилфенил)-1-(2-оксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамида и (-)- "h-(B, Р )1 -2,3=диоксибутандиоата (2:1), 1с- 1, = -7,1251 (с = l в метаноле) (соединение 233).

Раствор 2,58 ч. (; }транс †-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(2-оксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамида и (-r--(Я-(R+, R }j -2,3-диоксибутандиоата (2:1) в 100 ч, воды обрабатывают карбонатом натрия. Продукт экстрагируют два раза дихлорметаном.

Соединенные органические слои промывают 50 ч. воды, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из

2-пропанола, Получают (диметиламино)

-И-(2,6-диь"етилфенил)-1-(2-оксициклогексил}-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 16,8 C; j ) = +2,37 (с — l . в метаноле) (соединейие 234).

Ц р и м е р 19. Смесь 10 ч. транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(2-оксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамида, 2,05 ч. (+)-(Б-(В, К )) -2,3-диоксибутандикарбоновой кислоты и 240 ч, смеси 2-про19 13133 панола и ацетонитрила (50:50 по объ ему) перемешивают при рефлюксе в течение 15 мин. Прозрачный раствор оставляют кристаллизоваться. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают пять раз соответственно из 360, 360, 304, 288 и 240 ч, смеси ацетонитрила и 2-пропанола (50:50 по объему). Получают 3,49 ч.(+)-транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил) †>0

-1-(2-оксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамида и (+)-(В-(Б», К )) -2,3-диоксибутандиоата (2:1); (aJ

= +7,8156 (с = l в метаноле) (соединение 235). 15

Раствор 3,49 ч, (+)-транс-4-(диметиламино ) -N- (2, 6-диме тилфенил ) -1- (2-, -оксициклогексил)-4-пиперидинкарбок. самид и (+)-jR-(R+, Я"))-2,3-диоксибутандиоата (2:1) в 150 ч. воды обра- 20 батывают карбонатом натрия. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном.

Соединенные экстракты промывают

80 ч. воды, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 2,09 ч. (71Х) (-)-транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(2-оксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамида, т.пл. 167,2 С 30 (соединение 236).

Пример 20. К перемешиваемой смеси 12,5 ч. (фенилметил) этил-4-этиламино-1,4-пиперидинкарбоксилата, 6,1 ч. (2,6-диметил) -бензол35 амина и 90 ч. тетрагидрофурана частями добавляют 2,4 ч. 50Х-ной дисперсии гидрида натрия (вспенивание).

После завершения этой операции пере- 40 мешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре и еще 4 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, по каплям добавляют 16 ч 2-пропанола, после чего 45 добавляют 50 ч. воды. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и выпаривают.

Остаток очищают методом хроматографии на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают, и элюент выпаривают. Остаток переносят в метилбензол и последнее вещество выпаривают снова с образованием 7,4 ч. (фенилметил)-4-((2,6-диметилйенил ) амино) карбонил-4- (этил44 20 амино)-пиперидинкарбоксилата, т.пл.

149,5 С (соединение 39). Выход 46% °

В некоторых соединениях стереохимическая структура не определяется экспериментально, В этих случаях обычно принято определять стереохимические изомерные формы таким образом: выделяемая первой — форма А, выделяемая второй — форма В. При этом не дается никаких ссылок на действительную стереохимическую конфигурацию.

Следуя аналогичной методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают следующие вещества:

N-(4-бутокси-2,6-диметилфенил)-4(диметиламино)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 190 С (соединение 22), выход ЗХ

-4(диметиламино)-N-|4-(диметиламино)-2,6-диметилфенил1-4-пиперидинкарбоксамид полугидрат, т.пл. 167,9 С (соединение 24), выход 2Х;

N-(2,6-диметилфенил)-4- ((фенилметил)амино) -4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 133 С (соединение 27), выход 5 ;

N-(2 6-диметилфенил)-4-(этиламино)Э

О

-4-пиперидинкарбоксамид т. пл. 140 С (соединение 28), выход 7Х;

N- (4-ме то к си-2-ме тилфенил) -4- (метиламино) -4-пиперидинкарбоксамид. т.пл.,86 С (соединение 32), выход 2Х (А)-(фенилметил)-4- ((2,6-диметилфенил)аминокарбонил) -3-метил-4-(метиламино)-l-пиперндинкарбоксилат, т.пл. 149 С (соединение 40), выход

53,7 ; (фенилметил)-4- 1(2,6-диметилфенил) аминокарбонил) -3-метокси-4-(метиламино)-l-пиперидинкарбоксилат, т.пл.

149,5 С (соединение 41), выход 72Х; (фенилметил)-4-((2-хлор-6-метилфенил)аминокарбонил)-4-(метиламино)—

-l-пиперидинкарбоксилат, т.пл.

141,8 С (соединение 42), выход 62Х; (фенилметил)-4- ((4-метокси-2-метилфенил)аминокарбонил)-4-(метиламино)-l-пиперидинкарбоксилат, т.пл.

110 С (соединение 44), выход 66Х; (фенилметил)-4- ((2-метоксифенил) аминокарбонил) -4-(метиламино)-1-пио перидинкарбоксилат, т. пл. 81 С (соединение 45), выход 71Х; (фенилметил)-4-((5-хлор-2-метилфенил)аминокарбонил)-4-(метиламино)— о

-l-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 98 С (соединение 46);

13133 т.пл.

44%:

21 (фенилметил)-4- t(4- 1етокси-2, 6-диметилфенил) аминокарбонил) -4-(метиламино)-1-пиперидинкарбоксилат„ т.пл. 135 С (соединение 48), выход

65%; 5

4-(диметиламино)-N-(2,б-диметилфенил)-3-метокси-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 166,2 С (соединение 68), выход 2,5%;

4-(диметиламино)-И-4-пиперидинкар- 1" боксамид, т. пл. 121 С (соединение

70), выход 3%;

4-(диметиламино)-11-(2,б-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

194,5ОC (соединение 71), выход 4%;

М-(2,6-диметилфенил)-4-(метиламино)-4-пиперидинкарбоксамид, т,пл.

150 С (соединение 72), выход 3%;

N-(2,6-диметилфенил)-4--(этилметил— амино)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

176,0 С (соединение 73), выход 5%;

4-(диэтиламино)-N-(2,б-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

195 5 С (соединение 74), выход 2%;

25 (А)-4-(диметиламино)-N--(2,6-диметилфенил)-3-метил-4-пиперидинкарбоксамид (соединение 76), выход 8%;

4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-2-метил-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 121 С (соединение 77,, О г 3(7 выход 4,57.;

4-(диметиламино)-N-(2, 4, 6-триме— тилфенил ) -4 -пиперидинк ар бокс амид, т.пл. 154,6 С (соединение 80), выход

4%. 35

Пр и м е р 21. К 108 ч. тетра— гидрофурана добавляют 31,9 ч. 1-лис тий бутаиа при 0 С и в атмосфере о азота. При 0-5 С н течение 30 мин по каплям добавляют .раствор 11,3 ч, N,N,3,5-тетраметил-1,4-бензолдиамиI 1 на в 36 ч. тетрагидрофурана (ТГФ).

После завершения добавления перемешивание продолжают н течение l5 мин при комнатной температуре. При комнатной температуре н течение 15 мин по каплям добавляют раствор 18,02 ч, этил 4-(диметиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата н 36 ч, Д.

После завершения добавления переме50 шивание продолжают н течение ночи с в системе, снабженной обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и разделяют

55 слои. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, Объединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток перемешивают в 2,2— оксибиспропане, Продукт отфильтровынают и перекристаллизовынают из ацетонитрила. Продукт реакции отфильтровывают (фильтрат отбрасывают) и сушат с образованием первой фракции—

7,10 ч. 4-(диметиламино)-N-(4-(диметиламино)-2,б-диметилфенил1-1-(фенилметил)-4 -пиперидинкарбоксамида.

Фильтрат, который отбросили, выпаривают. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (96:4 по объему). Отбирают первую фракцию и элюент выпаривают.

Остаток перекристаллизонывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат с образованием второй фракциич. 4 †(диметиламино)-11-(4-диметиламино-2,6-диметилфенил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксамида. Общий выход: 8,10 ч. (33%) 4-(диметиламино

-N-(4-диметиламино-2,б-диметилфенил)

-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксо амида, т.пл. 196,8 С (соединение 15), выход 337,.

Следуя аналогичной методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают следующие соединения: (фенилметил)-4-((2,6-диметилфенил) аминокарбонил1-4-(этилметиламино)-1J 0

-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 211,7 С (соединение 51), выход 697.;

4-(диэтиламино) †N †(2,6-диметилфенил)-1-(1-метилэтил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.177,5 С (соединение 53), выход 18,7%;

1-циклолентил-4-(диэтиламино)-N(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбокбоксамид, т.пл. 177 5 С (соединение 53), выход 18,77.; (фенилметил)-4-(диэтиламино)-4((2,6-диметилфенил)аминокарбонил1-1О

-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 219 С (соединение 55), выход 35%;

1 (фенилметил )-4- f(5-хлор-2-метилфенил)аминокарбонил1-4-(диэтиламино) — l-пиперидинкарбоксилат, т,лл.

137,2 С (соединение 56), выход 487; (фенилметил)-4-(диметиламино)-4— ((2,6-диметилфенил)аминокарбонил)

-З-метокси-l-пиперидинкарбоксилат, 182 С (соединение 57), выход (фенилметил)-4- t(2-хлор-б-метилфенил)аминокарбонил1-4-(диметиламино) 1313

-1-пиперидинкарбоксилат, т.пл.

228,5 С (с.оединение 58), выход 49%; (фенилметил)-4-(диметиламино)-4-((2,6-диметилфенил)аминокарбонил) -1-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 232,5 С (соединение 61) выход 37,2%; (фенилметил)-4-(диметиламино)-4— ((4-метокси-2-метилфенил)аминокарбонил)-1-пиперидинкарбоксилат, т.пл, 141 С (соединение 63), выход 52%; (фенилметил)-4-(диметиламина)-4— ((2-метоксифенил)аминокарбонил1-1о

-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 146 С (соединение 64), выход 50,4Х; (фенилметил)-4-(диметиламино)-4-. — ((4-метокси-2,б-диметилфенил}-аминокарбонил -1-пиперидинкарбоксилат, т,пл. 208 С (соединение 67), выход

48%;

И-(2-хлор-6-метилфенил)-4-(диметиламино)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 173,3 С (соединение 83), выход

5,5%;

N-(5-хлор-2 — метилфенил)-4-(диэтиламино)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

101 С (соединение 84), выход 4%; цис-4-(диметиламино)-И-(2 6-димеЭ тилфенил)-3 -метокси- (1,4 -бипиперио дин)-4-карбоксамид. т.пл. 111,5 С

{соединение 85), выход 3%;

4-(диметиламино)-N-(2 6-диметил1

Э фенил)-(1,4 -бипиперидин)-4-карбоксамид. т.пл. 180,5 С (соединение 86), выход 2,5%; транс-4-амино-N-(2,6-диметилфенил)35

-1-(2-гидроксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамид. т.пл. 174,8 С (соединение 187), выход 19%;

4-амино-N-(2,6-диметилфенил)-1 в 40

-(1-метилэтил)-4-пиперидинкарбоксамид. т.пл. 103 С (соединение 188), выход 32%;

N-(2,6-диметилфенил)-4-(этиламино)

-1-(1-метилэтил)-4-пиперидинкарбокс- 45 амид, т.пл. 146 С (соединение 189), выход 18%;

4-амино-1-циклопентил-N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 124 С (соединение 190), выход 50

22%;

1-(3-амино-2-гидроксипропил)-4-(диметиламино}-N-(2,6-диметилфенил-4-пиперидинкарбоксамид. т.пл.

156,2 С (соединение 191) выход 1,5Х; 55 !

4-(диметиламино)-N-(2 6-диметилфенил)-1-(2-гидрокси-3-(фенилметил) амино1пропил)-4-пиперидинкарбоксамид, 344 24 т.пл, 130,6 С (соединение 192), вы-. ход 15%;

1 в (3-(диэтиламино)-2-гидроксипропил1-4-{диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид. т.пл.

113,7 С (соединение 193), выход 12%;

4-(диметиламино)-Ч-(2,6-диметилфенил)-1-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

238,1 С (соединение 194), выход 4,5Х;

4 †(диметиламино) — N-(2,6-диметилфенил )-1-(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

185,8 С (соединение 195), выход 18%; транс-4-(диметиламино)-N-(2,6 †диметилфенил)-1 †(4-гидроксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

184,2 С (соединение 196), выход 17Х; цис-4-(диметиламино) -И-(2,6-диметилфенил)-1 †(4-гидроксициклогексил)— о — 4-пиперидинкарбоксамид. т. пл. 215 С (соединение 197), выход 14%;

4-(диметиламино)-1 — (2, 4-дигидроксибутил)-N-(2,6-диметилфенил)-4-пио перидинкарбоксамид. т. пл. 157 С (соединение 198), выход 6%;

1-(2,4-дигидрокси-2-метилбутил)-4-(диметиламино) — N-(2,б-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

163 С (соединение 199), выход 2%;

{+)-1-(1a, 2Р, 5P)-1-(2,5-дигидроксициклогексил)-4-(диметиламино) †N- ° †(2,6-диметилфенил) -4-пиперидинкарО бокс амид. т. пл. 188, 5 С (соединение

200), выход 5Х; (+}-(1-(1a, 213, 5а)) -1-(2,5-дигидроксициклогексил)-4-диметиламино-N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидино карбоксамид, т.пл. 187 С (соединение

201), выход 11%; (+)-(1-(1а, 213,4a)j -1-(2,4-дигидроксициклогексил)-4-диметиламино-N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкаро боксамид. т.пл. 212 С (соединение

202), выход 14%; транс-g2-(4-(диметиламино)-4-, — ((2,6-диметилфенил)аминокарбонил -1-пиперидинил) циклогексил пропаноат, т.пл. 174,3 C (соединение 203), выход

2%; транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(2-гидроксициклогексил)

-4-пиперидинкарбоксамид ацетат(эфир) т.пл. 168,5 С (соединение 204), выход 2,5Х, транс-(2-f4-(диметиламино)-4- ((2,6-диметилЬенил)аминокарбонил -1-пипе13133

25 ридинил) циклогексил)бечзоат, т.m

161 С (соединение 205), выход 47.; (А-) — (2-(4- диметиламино)-4-((2,6-диметилфенил)аминокарбонил -1-пиперидинил)циклогексил1-Ы-метокси-(трифторметил)бензилацетат, т,пл.

190 С (соединение 206), выход 2%; (В")-(2-(4- диметиламино) -4-((2,6-диметилфенил)аминокарбонил) — 1-пипе— ридинил) циклогексил)-Р-метокси-Ы-(трифторметил)бензилацетат, т,пл.

176,7 С (соединение 20?), выход 2%; (А е 4 ? - (4- (иммет ил а миле 4 -4- /(?, 6-диме тилфенил ) амин ок ар бонил) — 1-пип еридинил)циклогексил3 -g-метокси-(;

-(трифторметил)бензилацетат, т.пл.

200 С (соединение 208), выход 27.; (В-)-2- (4-(диметиламино)-4- 4(2, -.

-диметилАенил)аминокарбонил)-l--пиле= ридинил) циклогексил †(-метокси-о(,-(трифторметил)бензилацетат„ т.пл.

176 С (соединение 209), выход 2%: транс-4-(диметиламино)-11-(2,6-ди/ / метилфенил)-3 -гидрокси-<1..4 -бипи- ? г перидин ) -4-карбоксамид. т. пл.

166,6 С (соединение 210), выход

4,5% транс-4-(диметиламино)-N-(2,.6- диI / l метилЬенил)-4 -гидрокси-,1,3 -бипи3Г. перидин)-4-карбаксамид, т.пл.

180,6 С (соединение 211), выход 1,5%.

Пример 22. К перемешиваемому раствору 14,16 ч. 4-хлор-2-метилбензиламина в 135 ч. тетрагидрофурана порциями добавляют 3,,65 ч, ими- 3-"- да лития при нагревании с обратным холодильником. После завершения добавления-перемешивание процолжаю.. в течение 2 ч при температуре де(олегмаЯ 4 ( ции. После охлаждения при комнатнои температуре по каплям добавляют ра(.твор 14, 92 ч. этил- транс-4- (диметиламино)-1-(2-гидроксициклогексил/--4-, 1 /

-пиперидин карбоксилата в 45 ч ТГФ,. .4После окончания .добавления перемеши-- "" вание продолжают в течение 3 ч при температуре дефлегмации и в течение ночи при комнатной температуре. Осторожно добавляют 50 ч. воды и затем ,г(.4

200 ч. воды. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Обьединенные экстракты промывают водой„ сушат., фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Вторую фракцию собирают и элюент выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из 2,2 -оксибиспропана.

Продукт отфильтровывают и сушат с образованием 5,8 ч. (29%) транс-N-(4-хлор-2-метилфенил)-4-(диметиламино)-1 (2-гидроксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамида, т.пл, 127,7 С (соединение 257), выход 29%.

Следуя аналогичной методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают следующие вещества: транс-.4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(2-гидроксициклогексил-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

165,5 С (соединение 89), выход 9%; транс-4-{диметиламино)-1 †(2-гидроксициклогексил)-N-(4-метокси-2-метилфенил)-Н-метил-4-пиперидинкарбоксамяд, т.пл. 133,5 С (соединение 126), выход 117; транс-И-(2,6-диметилфенил)-1-(2-гидроксициклогексил) -4-(4-морфолиния)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

242 С (соединение 127); транс-4-(диметиламино)-И-(2,6-диметилфенил)-1- (2- (фенилметил)-амино циклогексил)-4 -пиперидинкарбоксамид, т.пл. 157,5 С (соединение 128), выход 23%; транс-4-(диметиламино) -И-{ 2,6-диметилфенил) -1-(2 ((фенилметил) амино) пиклопентил 1-4-пиперидинкарбоксамид с

У

:.пл. 101 С (соединение 129), выход

30%;

1-циклопентил-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-4 †пиперидинкарбО оксамид, т.пл . 175,2 С (соединение

130,, выход 317., 4-(ацетилметиламино)-И-(2,6-диметилфенил)-1-(1-метилэтил)-4-пипериО динкарбоксамид, т.пл. 187,5 С (соединение 157), выход 39,57.;

4-(диметиламино)-1!-(2,6-диметилфенил)-1-(3-метилпиклогексил)-4-пиО перидинкарбоксамид, т,пл. 173,8 С (соединение 158), выход 44%;

4-(диметиламина)-М-(2,6-диметилфенил)-1-(3-оксо-1-циклогексенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 275 С (соединение 159) выход 127.; цис-4-(диметиламино)-1(1-(2,6-ди— метилфенил)-1-(3-гидроксициклогексил)

-4-и/иперидинкарбоксамид, т,пл.

147,9 С (соединение 160), выход 8,5%; транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(3-гядроксициклогексил), 27

)3344 28 карбоксамид. т.пл; 154,1 С (соединение )75), выход 69,5%;

4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфениг )-)-(1-фенилэтил)-4-пиперидино карбоксамид. т.пл. 183,3 С (соединение 176), выход 26%;

4-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1 †(3,4,5-триметоксибензоил)-4-пиперидинкарбоксамид, т,пл. 197,5 С !

О (соединение 177), выход 5)%;

4-(диметиламино)-N-{2,6-диметилфенил)-1-12-(фениламино)этил) -4-пио перидинкарбоксамид. т.пл. 157 С (соединение 178), выход 25%;

)5 1-(1-бензоилэтил)-4-(диметиламино) — N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперио динкарбоксамид. т.пл. 163 С (соединение 179), выход 66%;

4 †(диметиламино)-N-(2,6-диметил20 фенил)-4- ((2,6-диметилфенил)-аминокарбонил1-1-пиперидинапетамид9 т.пл. 202,7 С (соединение 180), выход 26%;

4-(диметиламино)-И-(2,6-диметил25 фенил)-1-(3-фенил-2-пропенил} -ч-пиI перидинкарбоксамид,- т.пл. 155,5 С (соединение 181), выход 35,7%;

4 †(диметиламино)-N- ((296-диметилфенил)аминокарбонил)-1-пиперидинацет. амид, т.пл. 241,7 С (соединение !82) выход 39%; транс-4-(диметиламино)-4- (296-диметилфенил)аминокарбонил)-N-(2-гидроксициклогексил)-1-пиперидин35 ацетамид моногидрат, т.пл. 171,5 С (соединение 183) выход )1%;

-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

2)9,4 С (соединение 161), выход 9%;

4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(2-пропенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 144,5 С (соединение 162), выход 43,8%;

1 в ((2-диэтиламино)-этил)-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-4о

-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 97,5 С (соединение 163), выход 25%;

N-(2,6-диметилфенил)-1-(1-метилэтил)-4-)(фенилметил)амино) -4-пиперидинкарбоксамид, 152,5 С (соединение 164), выход 60%; ! -циклопентил -N-(2,6-диметилфенил

-4- (фенилметил)амино -4-пиперидино карбоксамид, т. пл. 171,5 С (соединение 165), выход 65%;

N-(5-хлор-2-метилфенил)-1-циклопентил-4-(диэтиламино)-4-пиперидинкарбоксамид дигидрохлорид полугидрат, т.пл. 201,2 С (соединение 166), выход 30%;

4-(диметиламино)-И-(2,6-диметилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4" пипериО динкарбоксамид9 т.пл. 167 С (соединение. 167), выход 12%; транс-1-(2-диэтиламино)метил(циклогексил)-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 144,5-147,2 С (соединение 168), выход 17%;

4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(2-пиримидинил)-4-пиперидино карбоксамид, т.пл. 160,5 С (соединение 169), выход 61%;

4-(диметиламино)-Н-(2,6-диметилфенил)-1- f2-(1-пиперидинил)этил) -4о

-пиперидинкарбоксамид. т.пл. 144,5 С

{соединение 170), выход 38%;

1- (2-(диэтиламино)-2-метилэтил)—

-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилйенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

121,4 С (соединение 171), выход 24%;

4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(2-оксо-2-(1-пиперидинил)-этил1-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

160 С (соединение 172), выход 50%;

N-(2,6-диметилфенил)-4-(этилметиламино)-1-(1-фенилэтил)-4-пипери-, о динкарбоксамид, т.пл. 183 С (соединение 173), выход 39 5%;

4-)(2,6-диметилфенил)аминокарбонил)-4-(этиламетиламино)- -метил-1о

-пиперидинацетамид, т.пл. 214,5 С (соединение 174), выход 23,4%;

4-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(1-оксопропил)-4-пиперидин4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(3-фенилпропил)-4-пиперищ0 динкарбоксамид, т.пл. 107,5 С (соединение 184), выход 15%;

1-(циклогексилкарбонил)-4-(диметиламино)-N-{2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 175,5 С (соединение 185), выход 6)X; этил-4-(диметиламино)-4- ((2,6-диметилфенил)аминокарбонил1-1-пиперидинацетат, т.пл. 127,5 C (соединение 186), выход 50,6X транс-4-(диметиламино)-М-(2 6-диI 9

9 метилфенил)-1 -этил-4 -гидрокси1

-(1,3 -бипиперидин)-4-карбоксамид, т.пл. 173,3 С (соединение 212), вы ход 14%;

55 4- (диметиламино) -N-(2 6-диметил-!

9 фенил)-1 -этил-(1,4 -бипиперидин)-4-карбоксамид, т.пл. 147,2. С (соединение 213), выход 41%;

29

13133 транс-4-(диметиламипо)-И-(2,6-диf ( метилфенил)-1 -этил-3 -гидрокси-(1,4 -бипиперидин)-4-карбоксамид, т.пл. 182 С (соединение 214), выход

16 5 цис-4- (диме тиламино ) -N- (2 р 6-диме/ (ю тилфенил)-1 -этил-3 -метокси-(1,4—

-бипиперидин)-4-карбоксамид, т.пл.

156,5 С (соединение 215), выход

19,7Х; 10 транс-1- (2-аминоциклогексил) -4— (диме тил амино ) -N- (2, 6-диме тилфенил-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

168,3 С (соединение 216), выход 2Х; транс-1-(2-аминоциклопентил)-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

)31,5 С (соединение 217), выход 1Х; транс-1-(2-(ацетиламино)циклогексил)-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметил-20 фенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

275,3 С (соединение 218), выход 30 .; транс-1 †?-(ацетиламино)циклопентил

-4-(диметиламино)-И-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

199,5 С (соединение 219), выход ЗЗХ; транс-4-(диметиламино)-И-(2,6-диметил*ежил)-1- (?-({метилсульфонил) аиино1 цикпогекеип) -4-пиперипинкарбоксамид, т.пл. 234,5 С (соединение

220), выход 41 ; этил-транс-(2-(4-(диметиламино)-4-((2,6-диметилфенил)аминокарбонил), -1-пиперидинил циклогексил карбамат, т.пл. 243,7 С (соединение 221), выход 39 ; транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенйл)-1-(2({1-оксопропил)амино 1 циклогексил -4-пиперидинкарбоксамид; т.пл. 268,7 C (соединение 2?2), вы40 ход 31 ; транс-1- (?-(бензоиламино)циклогексил) -4-{диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид т,пл.

250 С (соединение 223), выход 34 .; транс-1- f2- ((аминокарбонил)амина) циклогексил) -4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбокс-. амид, т.пл. 243 С (соединение 224), выход 18

50 транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(2- ((2-гидроксиэтил)

l фенилметил) — амино) циклопентилj-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 161,4 С (соединение 225), выход 4,5Х; транс-4-(диметиламино)-1- (2-(диметиламино)-циклогексил)-N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид, 44 30 т.пл. 170,9 С (соединение 226), выход 40 ; транс-4-(диметиламино)-М-(2,6-диметилфенил)-1- (2-(метиламино)-циклогексил1-4-пиперидинкарбоксамид о

У т.пл, 188,4 С (соединение 229), выход 7 ; транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1- (2-(этиламино)-циклогексил1-4-пиперидинкарбоксамид а

Ф т.пл., 176,1 С (соединение 230}, выход 8Х; транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(2- L(2-гидроксиэтил) амино) циклогексил1-4-пиперидинкарбб оксамид, т. пл. 168,9 С (соединение

231), выход 16Х; (фенилметил)-3- j(2,6-диметилфенил аминокарбонил)-3-,,метиламино) — 1-пио перидинкарбоксилат, т.пл. 107,6 С (соединение 239), выход 82Х; транс-3-(диметиламино)-N-(2,6-ди— метилфенил)-1-(?-гидроксициклогексил)

-З-пилеридинкарбоксамид, т.пл.

170,4 С (соединение 242), выход 11Х;

1-цианометил-4-(диметиламино) -N-(2рб-диметилфенил)-4-пиперидинкарбо оксамид, т.пл, 193,3 С (соединение

250), выход 69,2Х;

1-(2-аминоэтил) -4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 162,6 С (соединение 251), выход 1Х; транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1- (2- ((2-гидроксициклогексил) амино) этил) -4-пиперидинкарбо оксамид, т.лл. 141,8 С (соединение

252), выход 14 ; транс-4-(диметиламино)-1-(2-гидроксициклогексил)-N-{4-гидрокси-2,6-диметилфенил) -4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 207,0 С (соединение 254), выход

9,5 ;

N-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-(диметиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 189,4 С (соединение 255), выход 48Х; этил 4-((4-бром-2,6-диметилфенил) аминокарбонил) -4-(диметиламино)-1-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 135,4 С (соединение 256), выход 41 ;

N-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-(диметиламино)-4-пиперидинкарбоксамид о

Э т.пл. 144,9 С {соединение 258), выход 2Х; транс-N-{2,4-дихлорфенил)-4-диметиламино)-1-(2-гидроксициклогексил)31

1313344

-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл, 112 5 С (соединение 259), выход 12Х; транс-N-(2,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-гидроксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 129 С 5 (соединение 260), выход 9Х; транс-N-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-гидроксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл, 197,5 С (соединение 261), выход 14Х;

4-(диметиламино)-N-(4-фтор-2,6-ди метилфенил)-1-(йенилметил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 114 С (соединение 262), выход 20,4Х;

4-(диметиламино)-N-(4-фтор-2,6-ди- 15 метилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 187 С (соединение 263), выход

ЗХ; транс-4-(диметиламино)=-N-(4-фтор.-2,6-диметилфенил)-1-(2-гидроксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.. 150 0 С (соединение 264), выход 11Х транс-N-(2-хлор-5-метилфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-гидроксицикло25 гексил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

100,2 С (соединение 265) выход 14Х; транс-4-(диметиламино -N-(4-фтор-

-2,6-диметилфенил)-1-(2-гидроксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 156,8 С (соединение 266), выход 19Х; транс-4-(диметиламино)-N-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(2-гидроксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл, 35

123,6 С (соединение 267), выход 10 ; транс-N-.(5-хлор-4-фтор-2-метилфенил)-.4-(диметиламино)-1-(2-гидроксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 167,9 С (соединение 268), выход 40

8,5Х; транс-N-(2-хлор-4-фтор-5-метилфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-гидроксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 120,34С (соединение 269), вы- 45 ход 20Х транс-4-(диметиламино)-1-(2-гидр оксициклогексил)-N-(3-гидрокси-2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид моногидрат, т.пл. 174,2 С (соедине50 ние 270), выход 18 .

Пример 23. Следуя методике, описанной в примере 22, и используя соответствующие исходные материалы, получают вещества, указанные в табл. 1-3.

Соединения формулы I их фармацевтически приемпемь1е кислотоаддитивные соли и их возможные стереохимически изомерные формы проявляют отличные антиаритмические свойства и в качеI стве таковых являются ценными средствами для нормализации нарушенных сердечных ритмов. Антиаритмическое действие предлагаемых соединений изучают в эксперименте, проведенном на собаках. Эксперимент проводят с нейтролептанальгезией (1 мл на 10 кг живого веса) фентанила (0,4 мг/мл) и дроперидола (20 мг/мп). Через 16 ч после наложения лигатуры на переднее нисходящее ответвление левой коронарной артерии у собак обнаруживается многоочаговая желудочная аритмия.

Испытуемые соединения вводят внутривенно после контрольного периода

30 мин. Минимальная эффективная доза, способная вызвать нормализацию сердечного ритма, значительное снижение количества экстрасистол и по— вышение количества нормальных биений, а также продолжительность действия соединения при указанной минимальной эффективной дозе (МЭД в мг/кг живого веса) приведены в табл. 4-6.

В связи с их активной способностью нормализовать нарушения сердечных ритмов предлагаемые соединения целесообразно применять в качестве антиаритмических средств.

Предлагаемые соединения могут быть приготовлены в различных фармацевтических формах, для чего эффективное количество конкретного соединения в виде основания или кислотоаддитивной соли в качестве активных ингредиентов тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, который может быть в самых различных формах в зависимости от требуемой формы препарата, предназначенного для введения, причем указанное количество является количеством, эффективным для нормализации нарушения сердечных ритмов.

Такие фармацевтические композиции желательно готовить в форме одноразовой дозировки предпочтительно для орального, ректального или парэнтерального введения. При приготовлении композиций в форме оральной дозировки можно применять любую из обычных фармацевтических сред, например воду, гликоли, масла, спирты и т.п. для приготовления жидких препаратов, пред33 13133 назначенных для орального приема, например, суспензий, сиропов, эликсиров и растворов; или твердые носители, например, крахмалы, сахара, смазочные средства, связующие„ диспергирующие агенты и т.п.. для приготовления порошков, пилюль, капсул и таблеток.

В связи с легкостью введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными формами оральной одноразовой дозировки. В этих случаях применяют, конечно, твердые фармацевтические носители. Для парэнтеральных композиций носитель обычно содержит стерилизованную воду, хотя могут 15 быть приготовлены и другие ингредиенты, например, в которых носитель включает в себя солевой раствор, раствор глюкозы или раствор смеси соли и глюкозы. Могут быть приготовле- 20 ны также и растворы для инъекций, В этом случае могут быть применены подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Кислотоаддитивные соли формулы I более пригодны для 25 приготовления водных композиций вследствие их большей водорастворимости по сравнению с соответствующими основаниями.

Особенно предпочтительно готовить 30 указанные фармацевтические.композиции в форме одноразовой дозировки с целью облегчения введения и достижения единообразия дозировки, Форма одноразовой дозировки относится к физически дискретным единицам,, годным для применения в качестве единичной дозы, причем каждая единица содержит заранее установленное количество активного ингредиента, рассчи- 10 танное на требуемое терапевтическое действие в сочетании с требуежм фармацевтическим носич елем.

Примерами таких форм одноразовой дозировки являются таблетки (включая "- таблетки с надрезами и покрытиями), капсулы, пилюли, порошки, вафли,, растворы или суспензии для инъекций и т,п., а также отдельные их количества. 50

Количество активного ингредиента на одноразовую дозу составляет 0,25100 мг, предпочтительно 0,5-20 мг.

Могут быть приготовлены следующие 55 типичные композиции для нормализации нарушений сердечных ритмов в форме одноразовой дозировки, пригодной для

34 систематического введения животным и

0,5

1750 человеку.

Капли для орального приема.

Состав рассчитан на 50 л раствора для орального приема по каплям, содержащего 10 мг активного ингредиента — 4-(диметиламино)-1", †(2,6-диметилфенил)-1-(2-оксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамида на 1 мл:

Активный ингредиент, r 500

2-Оксипропановая кислота, л

Сахарин натрия, г

Вкусовое вещество какао, л 2,5

Очищенная вода, л 2,5

Полиэтиленгликоль, л До 50

Активный ингредиент растворяют в

2-оксипропановой кислоте и 1,5 л поа лиэтиленгликоля при 60-80 С ° После

О охлаждения до 30-40 С к раствору добавляют 35 л полиэтиленгликоля и смесь тщательно перемешивают, Затем добавляют раствор сахарина натрия в

2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляют вкусовое вещество какао и полиэтилен до требуемого объема ° Полученный раствор разливают в контейнеры.

Раствор для инъекций.

Состав рассчитан на 20 л парэнтерального раствора, содержащего 2 мг активного ингредиента — 4-(диметиламино)-N (2,,á-диметилфенил)-1-(2-оксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамида на 1 мл:

Активный ингредиент, г 40

2,3-Диоксибутандикарбоновая кислота, r 20

Метил-4-оксибензоат, г 36

Пропил-4-оксибензоат, г 4

Вода для инъекций, л До 20

4-Оксибензоаты метила и пропила растворяют приблизительно в 10 л кипящей воды для инъекций. После охО лаждения до 50 С добавляют при перемешивании 2,3-диоксибутандикарбоновую кислоту и затем активный ингредиент, Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду для инъекций до требуемого объема.

Раствор стерилизуют методом фильтрац-яи (Фармакопея США) XVII, с. 811) и разливают в стерильные контейнеры.

Раствор для орального приема.

Состав рассчитан на 20 л раствора для орального приема, содержащего

5 мг активного ингредиента — 4-(диме35 1313344

36 тиламино) -И-(2,,6-диметилфенил)-1-(2-оксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамида на 1 столовую ложку (5 мл):

Активный ингредиент, г 20

2,3-Диоксибутандикарбоновая кислота, г 10

Сахарин натрия, r 40

1,2,3-Пропантриол, л 12

70%-ный ра створ сорбита, л 3

Метил-4-оксибензоат, г 9

Пропил-4-оксибензоат, r 1

Малиновая эссенция, мл 2

Эссенция крыжовника, мл 2

Очищенная вода, л До 20

4-Оксибензоаты метила и пропила растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяют сначала 2,3-диоксибутандикарбоновую кислоту, затем активный ингредиент. Полученный раствор соединяют

15

20 с оставшейся частью первого раствора и добавляют в него раствор 1,2,3-пропантриола и сорбит. Растворяют сахарин натрия в 0,5 л воды и добавляют малиновую эссенцию и эссенцию крыжовника. Последний раствор соединяют

100

5

2,5

10 с первым, добавляют воду до требуемого объема и полученный раствор разливают в контейнеры.

Таблетки с пленочным покрытием.

10 000 прессованных таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента по 10 мг 4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(2-оксицикло- 35 гексил)-4-пиперидинкарбоксамида каждая, готовят из следующего состава:

Содержимое таблетки

Активный ингредиент, r 100

Лактоза, r 570

Крахмал, r 200

Поливинилпирролидон (Kollidon К 90), r 10

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicell) r 45

Додецилсульфат натрия, r

Гидрированное растительное масло (Stегоtex), г 15

Покрытие

Метилцеллюлоза (Nethocell 60 HG), г 10

Этилцеллюло за (Ethocel 22 сПз), r

1,2,3-Пропантриол, мп

Полиэтиленгликоль 6000, г

Концентрированная красящая суспензия (Opaspray К-1-2109) мл 30

Паливинилпирролидон (повидон), r 5

Октадеканоат магния, г 2,5

Приготовление содержимого таблетки.

Смесь активного ингредиента, лактозы и крахмала тщательно перемешивают и затем увлажняют раствором додецилсульфата натрия и поливинилпирролидона приблизительно в 200 мп воды.

Влажный порошок просевают,.сушат и снова просевают. Затем добавляют микрокристаллическую целлюлозу и прессуют таблетки.

Приготовление покрытия.

К раствору метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мп дихлорметана и 1,2,3-пропантриол, Полиэтиленгликоль расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана, Последний раствор добавляют к первому, добавляют туда же октадеканоат Магния, поливинилпирролидон и концентрированную красящую суспензию и смесь гомогенизируют.

Содержимое таблеток покрывают полученной смесью в устройстве для покрытия.

Приготовление свечей.

Сто свечей, содержащих каждая по

3 мг активного ингредиента — 4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(оксициклогексил)-4-пиперидинкарбокс амида, готовят из следующего состава:

Активный ингредиент, г 0,3

2,3-Диоксибутандикарбоновая кислота, г 3

Полиэтиленгликоль 400, мл 25

Поверхностно-активное вещество (Spau) 12

Триглицериды (Witersol

555), r До 300

Активный ингредиент растворяют в растворе 2,3-диоксибутандикарбоновой кислоты в полиэтиленгликоле 400.

Расплавляют одновременно поверхностно-активное вещество и триглицериды.

Эту смесь тщательно перемешивают с первым раствором. Полученную таким образом смесь выливают в формы при о

37-38 С для формования свечей.

Нормализация сердечных ритмов у больных, страдающих нарушениями ука37

1313344

К

R э

Ar— занных режимов, способствует систематическое введение эАфективного количества по меньшей мере одного соединения Аормулы I, его кислотоаддитивной соли или его стереохими- 5 чески изомерной формы в смеси с фармацевтическим носителем.

Хотя количество подлежащего приему активного ингредиента может иэJ меняться в широком интервале в зависимости от конкретных обстоятельств, суточные дозы от 0,005 до приблизительно 1 мг/кг живого веса при одноразовом или повторном приеме бывают обычно достаточны, f5

Данные табл. 7 отражают особенно= сти структурного строения, известных и предлагаемых соединений. Методики получения этих соединений аналогичны описанным, 20

Данные по токсичности, Транс-4-(Диметиламино)-И-(2,6-диметилфенил)-1-(2-оксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамид в различных дозах вводят орально или внутривенно

25 собакам или крысам. Значение ЛД определяют как дозу, при которой погибает 50Х животных, мг/кг веса тела:

Крысы (внутривенно) 0,61

Крысы (орально) 5,35

Собаки (внутривенно) 0 58

Собаки (орально) 4,15

Таким образом, предложен способ получения соединений формулы I, обладающих ценными Аармакологическими свойствами.

Формула и з обретения

Способ получения N-арил-4-аминокарбоксамидов общей Аормулы

50 где m u n -. целое число, равное 1

2 или 3, причем сумма

m и и равна 4 и один атом водорода в радикале С„Н может быть замещен низшей алкил- или низшей алкоксигруппой;

R, - водород или низший алкилр водород, низший алкил, ацетил или бензил; водород или низший алкил или Р2 и Кэ вмете с атомом азота образуют морфолиновое кольцо, незамещенный Аенил, фенил с одним заместителем, таким как 2-низший алкокси или 3-трифторметил, фенил с двумя за- местителями, такими как низший алкил, низший алкокси или галоген; фенил с тремя заместителями, такими как низший алкил, гидроксил, низший алкокси, галоген, ди-(низший алкил) аминогруппа, причем один из заместителей обязательно низший алкил; водород, (окси) (фенил) низший алкил, низший алкил, который может быть замещен Аенилом, циклопропилом, циклопентилом, гидроксилом, низшей алкоксигруппой, феноксигруппой, фенилкарбонилом, пиперидинилкарбонилом, низшим алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, цианогруппой, аминогруппой, ди(низший алкил)-аминогруппой, Аениламиногруппой, дибензоиламиногруппой, (2,6-диметилфенил)аминокар-— бонилом, (2-оксициклогексил) аминокарбонилом, (2-оксициклогексил)ами" ногруппой, 1-пиперидинилом, 2-пропенил, 3-фенил-2-пропенил, циклопентил, который может быть замещен в положении 2 гидроксилом, амино г руппой, аце тиламиногруппой, бензиламино" группой, (гидроксинизший алкил) аминогруппой (бензил) (гидроксиниэший алкил)аминогруппой, (низший алкилоксикарбонил)низший алкилом, циклогексил, который может быть замешен двумя

39

1313344

Н Я вЂ” Ae

Ry или L— где или ?

35 где R-, 45

ОН

СК2 С СНфд

BD где R

1Ъ или Ь радикалами, выбранными из групп, включающих низший алкил, (динизший алкиламино) низший алкил, радикал Формулы — OR, 5 где Я, — водс>род, низший алкил или бензнл, радикал формулы — OCR

10 где R — низший алкил, фенил, или (метокси) (фенил) (трифторметил) метил, радикал формулы

-Ы(В.4), где Р 6 — HH - - 15 ший алкил, радикал формулы -11НВ,где Ит - водород, низший алкил, низший алкилсульфонил или бензил, радикал формулы

ИРС1 8 д Ве низший

li

О алкил, фенил, аминогруппа, или низший алкилоксигруппа, 25 радикал формулы CR

11

О

R — низший алкил, низший алкилокси, бензилокси, 30

3,4,5-триметоксифенил или циклогексил, радикал формулы водород, низший алкил или . низший алкилоксикарбонил, 40 водород, гидрокси или низшая алкилоксигруппа, радикал формулы оксиметил, бензилоксиметил, гидрокси, 4-галогенфенокси, аминогруппа, динизший алкиламино, бензиламино или дибензиламиногруппа; водород или низший алкил, 2-пиримидинил, 1,3-дигидро-2Н-инден-2-ил, тетрагидро-4Н-пиран, 4-ил, 3-оксо-1-циклогексенил, 1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил, или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или возможной стереохимической изомерной формы, о т л и ч а ю щ и и с. я тем, что эфир соответствующей кислоты общей формулы где В, R >, L m и и имеют указанные значения

7 подвергают взаимодействию с амином общей формулы где Я, и Ar имеют указанные значения, в среде 1,1-оксибисэтана или тетрагидрофурана в присутствии 1-литийбутана в атмосфере азота при охлаждении или в среде тетрагидрофурана в присутствии гидрида натрия или амида лития с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой или в стереохимически иэомерной форме.

Приоритет по признакам:

11.04.83 — m u n — целое число, равное 1, 2 или 3, причем умма ш и и равна 4, и один атом водорода в радикале С Н может быть замещен низmefr алкил или низшей алкоксигруппой, R — водород или низший алкил; И, водород, низший алкил, ацетил или бензил, B — водород или низший алФ кил; или R Н вместе с атомом азота образуют морфолиновое- кольцо;

Ar — незамещенный фенил, фенил с двумя или тремя заместителями, такими как низший алкил или галоген, причем один из заместителей низший алкил;

Ь. — водород, низший алкил, который может быть замещен фенилом, циклопропилом, гндроксилом, низшим алкоксилом, фенилом, фенилкарбонилом, пиперидинкарбонилом, низшим алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, цианогруппой, амином, ди-(низший алкил) 42 или бенэил; К вЂ” водород или низший алкил, или R и Рэ вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо;

Ar " фенил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными иэ следующих групп: низшая алкоксигрупп, трифторметил, гидроксил, ди (низший алкил}аминогруппа, L — низший алкил, замещенный 1-пиперидинилом, циклопентил, в положении 2 замещенный бенэиламиногруппой, оксинизший алкиламиногруппой, бенэил (оксиниэший алкил}аминогруппой, (низший алкоксикарбонил) низшим алкилом, циклогексил, замещенный двумя радикалами — ОСЯэ

5>

0 где Н вЂ” фенил или (метокси)(фенил) (трифторметил)метилом, радикалом—

NHR7, где 87 — низший алкилсульфонил или бензил, радикалом - NHCHS, где р

R 8 — низший алкил, фенил, аминогруп— па или низшая алкоксигруппа, L — радикал формулы

0Н

I — СН вЂ” С- СН Б 1о

Rý где R — 4-галоидфенил, гидроксил, дибензиламиногруппа, аминогруппа, бензиламиногруппа (динизший алкил) аминогруппа, оксиметил, бензилоксиметил, R, . — водород или низший алкил.

41 1313344 дибензоиламином (2,б-диметилфенил) аминокарбонилом, (2-оксициклогексил) аминогруппой, 2-пропенил; 3-Ьенил-2-пропенил; циклопентил, который может быть замещен в положении 2 — гид- 5 роксилом, амино, ацетиламино, циклогексил, который может быть замешен двумя радикалами, выбранными из групп, включающих низший алкил (динизший алкиламино ниэший алкил, ра- !О дикал Формулы ОЯ4 где R4 является водородом, низшим алкилом или бензилом, радикал формулы OCQ, где Р, !

0 ! 5 низший алкил, NHR, где R, — водород, 7 низший алкил, или радикал формулы—

CR, где R — низший алкил, низший !!

0 алкилокси, бензилокси, 3,4,5-триме- 20 токсифенил или циклогексил,, или L— радикал формулы

Ч:=ь

iN"

1 25

8 0 где В,д — водород, низший алкил или низший алкилоксикарбонил;

R — водород, гидроксил или алкилоксил; 30

21.02.84 — при ш и п — целое число, равное 1, 2 или 3, причем сумма

m и п равна 4 и один атом водорода в радикале С Н может быть эамещен низшей алкил- или низшей алкоксигруп- 35 пой; В1 — водород или низший алкил;

Rz — водород, низший алкил, ацетил

1313344

00 л сч ш о 00 .б л л л

О СЧ

О\

00 л

CV С 4

С0 Оъ

ЮЮ

С 4 С 4

С 1

00

Щ

° Ъ

Ю л

ФО

С«1

С 4

М ! о х

0!

Р

I

1

I х

Ю

О о

С 4

1

1!

I

1 !

1

С4 и и

th e х

0 о

Cll х х

u u

o u o м х о х х.

u u ь 4 х

М с4

o u х х

o o х х х

o o u х о х о о

1

1

1

1 (1

1 х х х х х х

Х

Ф

4 о

l х

Ю

CV

1 и

Ю сч сч - о л 00 О ю Ю

О О1 О Оi Ch Ch O о х

Ю х и х о

Ю

I ф1 о

1 с4 Ю х

«

С 4

С4

Ф

И

Л О

С С«1 и х

Ж И О Х

Ф Э I и

И 4 Д д д 8 х х х х

О Ю О Х а о

СЧ СЧ х" и х

Ю х и с4 х и

Юх

cv х о х э

О 4

С4 О х

С, ;! Й

С4 х х и ю!

«-4 1 и с1 в

1 Х о х Г о

С 4 х о х

О Х

1 Ф сч о

1313344

46 Г) (V л

Р1 1Г л о б 1

° \ л

Р OO О О л л о, 3Г у л л

МР 00

«11

СЧ ю л

1.о

С 4 л

uD cV

4"1 3 О 1 и л

OO «Ч О

О1 OO о

СЧ о

Ц о а х л

Ж г

1 а и

«I (4

М и х

1 1 а

I I а

I I ж х (tj

IO о ж и о о ж ои

С4 Д х о

«.4 Х и о

1 I

1 I 4 х и х х и Ф х о

<ев tA х х и х х, х и

tel 1 х х

v o (г, fA х л о й

СР1 «Ъ ф Ъ х х х

o o o х и л юъ х х и и (A х и х и (Ф Ъ (Pl х и (4Ъ (л (тъ х х х и и х и х х

v v х х х

o o o

I I

l о х и

1 х о х х

1 с 4 х и

1 I ! 4 1 х х х х х х х х х

Л о

U о у

Ж х и

Х

Э

1 о х о! х о о м х х и х х д

o o

I х о

I 1

1 I о

СЧ

D х о !

4 х и ,"й и ж

of и ! х и

1 О

1 о

«V и

I х и

1О л

< 4! «о о

o o о о o o х ио о х и

1 х и

С 4 х.о

Г- и о

И л хх ц о ии ж и о с о х l4 Ж о х.

o ! ь х о л ей и х и

1 Ф" х о

1 И

О) л О х и и

l 1

« 4 С 4

Ф х 0

«.

М«

"О л л

СЧ о

1 и х и

I Хг

С 4

«,с

1 сл

Ы х

4) 47 л И Ч

1313344

47

t( о а о О

С>

С 4 и

° \

Р 1!

О1

CO. л 8 г- ! М

I/l в

+1 . (!!!

Г 1

М

1 а

+! С а

E» о. х

v о х о х о х о х о х о о! о! Ю

Фч.о!

С 1 о !

М

Ю х и ! О

Ю

СЧ с!

X у

Я „»й

О М

Я ! Ф а с, о

1 !

» 5 о

7) 77! о

4J

«! ,о ! б ! » (4 о ,р ! o О! ! ! х

Э (» ° ° Ъ

Щ !

С 4 ! Ф о

Ы ф (сч О с л л

o co o о со

СЧ СМ (Ф\ (%% (ЧЪ х ."а х

o v v!! (Ф ГО CA х х х !

v v ! С !

М!! (Ф\ х о c !

v x N LD о v! г-. и ! О вХ х

v cv v в »» Фб н !х О CQ О о в . л »

CV < Ъ с !!! х х х! ! ! /

CV СЧ !

49

1313344

Таблица 2

Оснонвние Изомер или соль ная форма пп., С Выход, Х

I сн

131 и-C Hz

132 и-С Н, CcHs

Сн Оснонание

114,8

2,6-(СК )х-СсН> СН сн

l4á

И

127

СК

134 С Н

СК, !

63,5

170,3 ск

135 Циклопропнл-СН

С1!з СК!

47

1 36 н«С Н, и

I °

СК

148

СН ск, «И!

46

СН, И с н

lál

«и» сн сн

1 25,5

32! 31,,9 и

С Н

С К

166

С,Кк Сан, 154

143 С Hz

2-СК, 5-01-СаН С, Н сн

96,8

2.6-(СКз)., -С, Н, сн . сн цис 140,3

3l сн сн 131,5 28

И

И и цис 158,4 . 11

I °

И

204,5, 23.«И»!

54 сн сн! 7),5 48

121,2 54

150,6 61

° t»

155 с!!%ОСКС Сн(СН ) И сн сн сн

А!

37 н-С н

138 и-C Hz

139 СсН О-СН СН(сну)

140 СН ОСН СН(СН )

141 Циклогексил!

42 1,3-Дигидро-2Н-ниден«2-уА

144 1-С Н ООС, 2-СН 0-4"Пипернвинил

145 1-С Н ООС-4-Пнперидинил

146 (С К )а Н(сна) СН(CHэ) !

47 1-С К ООС(СН ) СН(СН ) 14& 2" ((С Н ООС)СНДЦяклапентий и

149 Циклогекснл.150 2 ОН-Циклогексил

151 Тетрагидро-4Н-пирея-4-уА

156 2-СН -Циклогекснл о

С-ИК-Ат, L

-Qg

В

2,6--(СК ) -С К С К С К Основание

СКз

СН, СН3 сн, сн сн сн сн сн сн сн

98,5 21

105 5 !8

181,5 2l !

67 44

) 3) 3344

Т аблица3

О

I!

С NH

190

206

176,7 2

200 2

207

208

176

209

Соединение

Иаомерная форма ское лейбак снование одолкнелъностъt 71 Н

2 ° 6" (Сн ) -Сан Основасн, 240

1,25 сн, сн, Снт

130 сн

91 сн транс

СН сн

134

C,Н

190

0,16

135

2>6-(СН ) -С Н

Циклопропил-СН н-С,Н, сн сн

° б

136 транс снв

137 н-С Н транс

CH транс

132 (СН ) СН

Никлопентил

2-Сн-Никлопентил

162 СН1снснт

163 (с на)ан(снт) Соединение Изомерная форма

T. лл., Выход, С Х транс транс транс

Таблица, 4 0,16 140

0,)6 65

0,08 220

Оа31 25

0,63 100

0,16 15

0,16 145

0,31 220

1313344

R»

На сноваCH, Сн

0,63

30 транс сн

l,25

СН, транс сн сн

Е 125!

20 транс транс

0 63 с,н, 175

С Нэ

С Н

0,63 транс

1,25

110 транс

0,16

216-(СН ), -С»н

СгН»

С Н

240 тран<

0131

° !

С,Н, СгН»

220 транс

С,Н»

0,16

l4l

40 транс

0.31

205

С»Н»

С,Н транс транс

93

0,63 (гню

С Н транс транс

143 (CH ) СН

0,31

95 сн

С,Н, транс

0,63

2НС1х з!1/2 Нго

Сгн»

Сг Hs

То ке цис 0,16 40

Основа-. цнс

216 (Снз)г Свнэ

Нз

0,63

° 1

0 63 цис

0,16 . з

° l

185 транс

25 сн

0,16 транс

СН

0,63

160

СН

0131

167 HOCH СНг сн сн

0,31

220 .

0,04

° I сн

240 транс

° I

1»25 транс

216-(СНэ), -С» Нз

СНз

0,3! транс сн, сн

СН

1,25

0,31

СН

БО

25 сн

0,63

° 1

l, 25 200

° ° снэ

2,6-(СНз)г -С»Н»

СН

° 1

0.31 95 сн

СНэ н

1»1,12d1 01!6

318

l 30

138 (Сн ) CH

174 Н НСОСН(СН ) (СН ) CH (СН ) 190 . Циклоп ентил

54 Пиклопентнл ! 40 CH 0CH CH (CH ) Пиклогек сил-2-ОН

Циклопе н тип-2-ОН

Циклогекснл-2-0Н

166 Циклопентнл

ОСН3

Cg4g93C-N сн, st H5Q- сн, 86 Пнперидннил сн

2l О 3-он-4-Пиперидинил СН»

211 4 -он-3-Пиперидинил СН, 21 2 L-С Н -4-ОН-3» г»

СН э

89 2-СН-Циклогек сил СН

146 (Сгн»)гН (СН )зСН(СН ) СНэ

96 (! !гСНг), НСН -СН(он)СН СН

1 9l Н НСН СН(ОН)СНг

97 Носнэгсн(ОН) СН»

1 47 С Н ООС(снг)гСН(снэ) СНэ

98 4-С1-С ан е-0-Сна" СН»

-сн(он)сн, 178 Ph HHCH СН Сн

148 2-Гс,н,ос(о)сн,"1- сн, -Циклопентнл

193 (С Н ) НСР -СН(ОН)СН СН

99 2,3-.(ОИ)-Циклогексил СН

Изомерная фор ма транс транс транс

Продолвение табл.4

Антнаритмнческое де!1тане у собак

ЭЦ, Прополи»1г/кг телъность, внвого мин

0,31 110

01 63 40

1313344

56 ерФор

Соединение лодки ъностьэ о

194 1,4,5,6-тетрагидро- СН

-2тПириэ!идинил

СН

016 25

100 2-0Н,2-СНэ-цикло- СН, гехсил

63 Н СН транс 0,16 25

0,04 65

СН

2 С1 ° 6 СНэ Сснэ

СН

Таблица 5

Антиаритмическое действие у собак

Основание или соль

ХЭДэмг/кг Продолкительность, мин

0,31

2,6-(СНэ)а Се э

Ph-СН (ОН) СН

Основание

101

0,04

2,6-(СНз)х -С,Нэ

102 Ph-СН(СЕ ОН) Н

120

0,16

2-С1, 6-СН1-Се Н э

103 транс

0i 3l

2, 6- ((Н з)е -Се Н э

3-ОСН

Н о

290

0,16

104

«и»

120

3-СН

0,16 и

210

0,04

3-СН

Основание

2,6-(снэ), -Се Н

77 Н

195 ph-сн(он) сН(сн,).

2 2CCHHç

0,16

«0,63

2-СН 1/2Н О транс >0,16

109

0,16

149 Циклогексил, 182 НаБС(0)СНе

150 2-ОН-Циклогекснл

Основание

270 и

0,31

30 цнс

«о»

0,31

260

185

110 СН СН(ОН)СН

0,16

Ph-(сН,), 0,08

40 транс

196

I °

0,31

234 2-ОН«Циклогекснл

° 1 транс 0,02

110

0,04

236

° 1

60 транс

Соеднне ние

106

2-ОН-Циклогекснл

2-ОН-Цнкло ге хсил

2-ОН-Циклогексил

4-ОН-Циклогексил

2-ОН-Циклогексил

Изомерная форма

Продолкеиие табл 4

1 тиаритмическое лей та не у собак

ll, /кг киного

60

1313344

«О I

Х 1 о ««! 1

I о о о

«Ч Ch «

o o o м «ч 00 м м сч с о о а с о о

М М вЂ” О М

Е(. о !

«О м л о

QO о л с со

o o л л л о, о о 1 CO CO

О М С «Ч О

« л о о с — о м о м О с м с

1 4 е !

I С1

I K Х

v х и х

Р «б

Е Р

Е» о х

«d

Р !

» х о а

5 В

v v v х х

Clj «d «d а а !

» !» E о и х х

«d «d а !

" !"

P

Ф

Z о к

Fi «d .м х («! х а о

1

««!

Ю о х о о

«d о х

v о

««!

fA о

Х dj и х о

1 и! о х э

v x о х

I (У

Х I х

А х ц о х v

М. х,р . и х

«л сф и

Н х и

tA х

1 И

«О л б О л л

«Ч N х

М

\

l«

X.

6 0 4

О и ! с

\л «О х

«

) -0

СЧ «Ч

1 .1 I

1

i

«л IA

1 Х:.

o u

1

I х о х х

u u

Иъ «Л «Л IA Igi х х х х .х и и o u o

«А х и х

o u o

«A IA IA х х х и и и

«Л CA Н\ 1«1 Н\ Н\ х х х х х и и и и и

lA IA

1 х

1

1

I.

««

М х х и х х х х х х х и х и о 4 х

Ф Ц Э

4 Х о о . о

Ц g

«4 ю х

Х . х е

=т о х o и о

Х Р

1 I 1

«Ч «Ч СЧ

Ц 1„ х х о о . М М

4 4 о о

1 Ц

Х х и Л

1 I

1 Ю о х х

1 1

«Ч 2

«О «О М

«Ч «Ч «Ч

«Ч . «Ч

«Ч О Ю «Ч

«О «Ч

«Ч «Ч

CO

«Ч л о о

«Ч «Ч.Ф с

«Ч

1 dj

«О « о

QJ Х о х «о

v o э v х х

dj х

Р !0

««! E х v х х ю

0

1 Х fx о о х

I «:! 0 оах

1 Р Ф Х

1 И Х

« — — — — I

Ц о

Ц

Л о

<

«Ч

Ц Ц х х

4 о о

Ц !"„

Х Id о о о о

u o м

tz1 Р«

1 1

«Ч «Ч

4 о

Ц и

А

F4 х" и ,х

«Ч, 4 Й 4 э о о

4 М

О 0! Х

Л Р о

«ч I u

Й х м

1 1

«Ч М «Ч

IA х и х

I О л

СЧ

Ц о

Ц ..й х

Р44

I

«Ч и о I и с

«ч и х и Г л ел О Х л И»

СЧ 1

«1

Я х

«0 и

«4

Г х о

1 О л

СЧ

1313344 и

О О

С 1 о С а с И О О О сЧ с»1 с4 ю л л

С 4 с»4 х

1 о

Ц

Р, 1

1

1.Ф О Р 03 С

o — — o а а а

О О О О О

CO

О л

О л

С 4 С 4 а а

С"\

Ю ар

3 сс

1 ! C4 и х

Р

I с!!

1. Р +I

СМЪ, — о л

+ --б

1 СЧ

1 а

Qj

Е Е ока

wmo ххах и v u ж х

CI$ Ц! gj а

Е и

Ж ф а !

» и х ф

Р !

Clj

l4I о

Ж III и

О ж

С4 х

1

I.

1

l

tlj о д

Ж Э Й Ц и ж ц О

Ожжи

О ! с4

g x 4l

1 с4 б 1 х о» с4

1 1х о э .0 о

С 4 С 4 (ю m м ч м фЪ х х х х х о u o o o о о х и о х о м х х о м м) (ч» (A х

» «« х о

J»

» м х о и о о о и ф4

М х х х х х х х х х

1„

z и

Х у

Х и и И

::г Ф

I 4 х о

»» Ц

С4 Х

О Ж сл «:1

1 \

1 х О о х

l I с 4," с4 и v

Х И

Э Э

4 4 о о

Ц Ц

Х ж ж и и

1 1

o o х х

С 4 С4

i » Й И О о

Сс4 СЧ С4 сЧ с4

О

О сч с4 сч

О » с»4 .Ф с»4 с 4 СЧ а

Э Х 1 I 4 эй Ож

f» С4 I 1-» !4 7. л» !

tel

Xv I ! аj -Ж S I Сс) 4

° 4 1-(! Х X х о с4 х о

ЯР а

С.4

Ц ж и

Х

Ф

4 о

Ц

Х

Ж

1 !

1 х

О

1 1

1 и1 а

О

Р» о

1 .4 а н и о

1 м

,Р Х а 0 ,.4 O

1 о !

»

Х х

:г

О с4 х о

Л

С4

1 сс\ С»

o v х

I (У

СЧ 4 х

Ф о (4 х о

1 О а

С 4

1 о

Ц

g ж

1 о

g4 х. о .с!

Р4

I с

1 Х

o v х х

i IU

С 4 4

Ц и

Х и с!!

И 4 о с!! 4 ц о о ц Х

Г Х

1 А O о х ю о о

1 !

С4 С,4

С4

Х

1 э мо

ЧТЪ» р4 о

fA

1 о о а

С4

Е4 0 о

1-

Р»

С )

I с 4

IA х о

1 Р а

С»4

1313344

I о

Х и

Ю Ql

F x

Е э е с л м

O cO 4.4

Л С4 Л с с а сЛ

lA с м

Х 1 Х а

QJ се!

K 1 х

I о х

c:I 1 о л с

СО сО СО

o o o o л л с с o o o

CO с л

CO м л с с с м с о а х

Я, ф

I л

+IJ

1 C 4

4I

Щ

I 1 л

+11 — I с 4! а

Z о

Е и х

cd а

1»

v v v х х х

cd cd cd а

Eи

cd а

f и и х х с п а а

1 и и х х сЦ clj а а

cd о х QJ и х о х

0) О о

Х Ql и о х

cd о х о

44 э х ц

ac;o ххи м

IO

Х с:

1 ,с. !

I 1 с1 х о л х

« СТ л х

u u o х с!

1 ! о

I х

3 х о

П1 х с

X. о

М !

1 х х х

1 QJ

Ql Х Э г а г О с.4 с4 CO сЧ с4 — м с 4 с4 с4 с4 с с4 () ф Й

1 1

Ы 1 I х со и

v о х

Д оцх а э

CJ 1 И 14 X

Й

Д I ! 1 с» и х ф; Е4 э I с 1 j» 1

K Х (Ф Ф с4 с.

I Ю с 4 и

i4

QJ с» о

Ц

Х х

«4 х о

1 с л с4 (О х о

С4 х о

I с

С 4

Ц х и

Х

QJ с» о

Ц

Х

Л

1 с4

О !

-т с4 с4

«ю»

1 е

С4

tn Г

5 с4 о сл

I « о с4 1

Ц х и

Х

1- о

Ц х ."=1

1 о х

1 с4 нi с m х х о х о о

Я а с сл х х о - о

Ц х и

Х Ц

QJ х и о х х и QJ с» х э о

С» 1„ о х

Х 1: Х е х

О Х 1 о 1 с с4 х о х

z с о

1 I I

С4 С4 х с4 х о

1 .с с., ( х

Е» с4 х х э о ! о а с

Х I д .; с

Х- I о х с» Ql х х х о с

u o л х !с х ! с4 с4

1 о

Х х Е 1 1

Х I I х э х э и о о с:

Х х r, о х х

I х о к о х и х е е » х

I I 1 Ql

С4 V с.4 Д

65

1313344

Т а блида 7 соединение формулы известное соединение

L R

МиниМиниAr тела

СН

5 (СН ),СН СН 2, 6-Ди- О, 16 (СН ) СН

2,6-Диметилфенил 4-С1-C Hметилфенил

С Н СН СН То же 0,63

Тоже СН

CН н-С Н CH СН вЂ” " — 0 16 з т э

СЗН7

Циклогексил

11икло- СН СН вЂ” " — 0,16 гексил

Фенил

Составитель Н. Нарьппкова

Редактор Н. Егорова Техред H.Ïoïoâè÷ Корректор С. Некмар

Заказ 1983/58

Тираж 372 Подписное

BHHHIRI Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 мальная эффек» тивная доза, мг/кг веса мальная эффективная доза, мг/кг веса тела