Производные 5,6-дигидро-11 @ -дибензо @ , @ -азепин-6-она, обладающие противосудорожной активностью

 

Изобретение касается производных дибензо СЬ,еЗ азепинона, в частности 5,6-дигидро-11Н-дибензо Lb,ell азепин- 6-она (ДВА) общей формулы ,C--N 1 Г где R,-H, когда R и R - Н, оксиили этоксигруппа: -«огда R., - СИ и , R3 оксигруппа; когда R - NHC(0)CH, то R вместе - кислород, которые обладают противосудорожной активностью и могут быть использованы в медицине. Для создания веществ указанного класса с лучшими свойствами были получены новые ДВА. Их синтез ведут из Mg-метилйодида и, например, 5-метил-5,6-дигидро-11Н-дибензо Lb,e3 азепин-6,11-диона в среде тетрагидрофурана и эфира при кипячении с последующей кристаллизацией. Испытания ДВА показаывают, что они имеют низкую токсичность (LD 2000 мг/кг) и проявляют лучшее в 10 раз антисудорожное седативное действие , чем вальпроат натр ия, без побочных эффектов в отличие от палопериодола. 2 табл. и (Л loo СХ) со о

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„.SU 1301

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCKOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

0 8„

B2 Bg

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3565650/23-04 (22) 14.03.83 (31) 9356-А/82 (32) 15. 03 ° 82 (33) IT (46) 07.04.87. Бюл. Ф 13 (71) А.Менарини С,А.С. (IT) (72) Витторино Пестеллини, Марио Челардони, Алессандро Джиолитти, Джиованна Вольтерра, Мартино Фурио и Альберто Мели (IT) (53) 547.891.2.07(088.8) (56) Вудбери M., Пенри Дж.К., Пиппинчер С.E. Antiep Drergs. — Равен пресс, 1982. (51) 4 С 07 D 223/20, A 61 К 31/395 (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 5, 6 — ДИГИДРО- 1 1Н-ДИБЕНЗО L Ь,е I АЗЕПИН-6-0НА, ОБЛАДйОЩИЕ

ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЫО (57) Изобретение касается производных дибензо fb,е) азепинона, в частности

5,6-дигидро-11Н-дибенэо E b,e3 азепин6-она (ДБА) общей формулы где R,-Н, СН ; когда R u R — Н, R окси- или этоксигруппа: -когда R

СН и Н„-H, R3 — оксигруппа; когда

Rq — NHC(0)CH3, то R и R3 вместе— кислород, которые обладают противосу- С дорожной активностью и могут быть использованы в медицине. Для создания веществ указанного класса с лучшими свойствами были получены новые ДБА.

Их синтез ведут из Mg-метилйодида и, например, 5-метил-5,6-дигидро-11Н-дибензо Lb,е ) азепин-6,11-диона в среде © тетрагидрофурана и эфира при кипячении с последующей кристаллизацией.

Испытания ДБА показаывают, что они имеют низкую токсичность (LD

5О

=2000 мг/кг) и проявляют лучшее в

10 раз антисудорожное седативное действие, чем вальпроат натрия, без побочных эффектов в отличие от палопе- «Ъ ! риодола. 2 табл. 3 с б R2 Нз

1 130183

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к производным 5 6-дигидро †!1-Í-дибензо (Ь,е ) азепин-б-она общей формулы где R — водород или метил; когда R u R — водород, R означает окси- или этоксигруппу, 15 когда R — метил, à R — водород, R означает оксигруппу; когда R — ННСОСН, R 2 и R вместе

3 2 Э означают кислород; обладающим противосудорожной активно- 20 стью.

Целью изобретения является поиск в ряду 5,6-дигидро-11Н-дибензо (b,å1 азепин-6-онов новых соединений, обладающих ценными фармакологическими 25 свойствами, в частности высокой противосудорожной активностью при низкой токсичности.

Пример 1. 5,11-диметил-11окси-5,6-дигидро-11Н-дибензо (Ь, е j 30 азепин-б-он.

10 мл метилиодида в 50 мл безводного этилового эфира добавляют к 8,8 r стружек магния в безводном этиловом эфире с такой скоростью, чтобы поддерживать медленное кипение с обратным холодильником.

После окончания добавления смесь выдерживают еще в течение 1 ч при кипении с обратным холодильником, после 40 чего добавляют 10 r 5-метил-5,6-дигидро- i 1H-дибензо (Ь,е g азенин-б, 11диона, растворенного в 100 мл безводного ТГФ. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 1 ч 45 ее.выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром, эфир удаляют при пониженном давлении и продукт кристаллизуют из этанола до получения продукта с т.пл. 200-202 С.

Пример 2. 5-метил-10-ацетамидо-5,6-дигидро-11Н-дибензо C Ь,е 3 азепин-6,11-дион.

2 мл уксусного ангидрида добавляют к 2,5 г 1Î-амино-5,6-дигидро-11Н-дибензо f Ь,е 3 азепин-б, 11-диона (полученного из 1-амико-антрахинона по способу Саголиа и Palazzo Саг. Chim

83,533,1953) в 50 мл диоксана. После

0 2 кипячения 2 ч с обратным холодильником полученную смесь выпаривают почти досуха при пониженном давлении, затем остаток выливают в воду, фильтруют и сушат до получения 2 г неочищенного продукта.

2 г полученного ранее неочищенного продукта суспензируют в 20 мл N, N— - диметилформамида и добавляют 710 мг метилата натрия в 10 мл метанола, После выдерживания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют

2,5 мл метилиодида и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего ее выливают в воду, продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из этанола до получения продукта с т.пл. 199-201 С.

Пример 3. 11-этокси-5-метил5,6 — дигидро-11Н-дибензо (Ь,е ) азепинб-он, i8 мл тионилхлорида добавляют к

7,1 г 11-окси-5-метил-5,6-дигидродибензо (Ь,е азепин-6-она в 180 мл хлороформа и полученную смесь оставляют выстаиваться при комнатной температуре на 12 ч ° После удаления растворителя и избытка тионилхлорида в вакууме остается продукт с т.пл. 167168 С.

1,20 г этилата натрия в 100 мл абсолютированнаго этанола добавляют понемногу к 5,5 г полученного ранее неочищенного продукта в 56 мл диоксана.

После кипячения в течение 2 ч с обратным холодильником смесь оставляют остывать, фильтруют, полученный продукт выпаривают досуха и загружают в петролейный эфир.

Полученный продукт кристаллизуют из смеси гексан/циклогексан (3:1) и его т.пл. составляет 98-100 С, Аналогично получены: 10-ацетамидо5,6-дигидро-1lH-дибензо (Ь,е ) азепин6,11-дион, т„пл. 270-272 С; 11-этокси-5,6-дигидро-11Н-дибензо ГЬ,е) азепин-6-он; 5-метил- 11-окси-5,б-дигидро-11Н Ь,е 1 азепин-6-он; 11-окси-5, 6-дигидро- 11Н-дибензо (Ь,е 3 азепинб-он, Биологическая активность. Предлагаемые соединения представляют интерес для фармакологии, особенно в связи с их активностью в качестве антиконвульсивно-седативных агентов, I

При введении в организм через рот предлагаемые соединения проявляют более высокую противосудорожную актив3 130183 ность, чем вальпроат натрия. Указанные соединения характеризуются таким действием в дозировках, в которых они не оказывают никаких побочных эффек тов, свойственных вальпроату натрия.

Механизм действия некоторых из этих соединений включает IAITK-эргическую систему посредством ингибироевания нервной передачи, связанной с этим медиатором. Более конкретно дей-10 ствие таких соединений, как 5-метил11-этокси-5,6 — дигидро-11Н-дибензо (Ь, )азепин-6-она и 10-ацетамидо-5метил-5,6-дигидро-11Н-дибензо (Ь,е 1 азепин-6,11-диона, примерно в 10 раз 15 сильнее, чем у вальпроата натрия, причем это действие является к тому же более длительным.

Соединения испытаны на мышах (табл.1) и крысах (табл.2) по спосо- 20 бам, отдельно указанным для оценки их антагонизма против конвульсий, вызванных MES, В опытах на мышах и крысах установлено, что LD предлагаемых соеди-25 некий превышает или равна 2000мг/кг ,для перорального введения. Для некоторых из указанных продуктов антагонизм выражается даже спустя 30 мин после введения и длится несколько ча- 30 сов.

0 4

5. Натриевая соль 2-пропиопентановой кислоты.

6. 7-Хлор-1,3-дигидро-1-метил-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

7. 11-Этокси-5,6-дигидро-11Н-дибензо (Ь,е 3 азепин-б-он.

8. 5-Метил-11-окси-5 6 дигидро11Н-дибензо (b, å ) àçåïèí-6-on.

9. 11-0кси-5,6-дигидро- 11Н-дибензо (b,е 3 азепин-б-он.

Из данных, приведенных в табл.1, видно, что предлагаемые продукты обладают противоконвульсивным действием относительно MES и/или МЕТ (сравнимым или превышающим действие сравниваемых продуктов) (соединения 5 и 6), но при применении в активных дозах предлагаемые соединения обладают почти нулевой нейротоксичностью в отличие от сравниваемых соединений (испытание, связанное с "протяжкой").

Кроме того, как следует из табл.1, эти соединения не обостряют каталепсию, вызванную применением палопериодола, т.е. они вероятно не обладают центральной антидопаминергической активностью и, в общем случае, они имеют более продолжительное действие по сравнению с продолжительностью действия сравниваемых продуктов.

Продукты демонстрируют активность и потенцирование каталепсии, вызванной галоперидолом.

Результаты испытаний, проведенных 35 на мышах (швейцарские альбиносы), приведены в табл.1.

Результаты испытаний, проведенных на крысах (альбиносы Spraque — Dowly)., 0 приведены в табл.2.

В опытах используют следующие продукты.

i. 5 11-Диметил-11-окси-5 6-дигид° j

$5 ро-11Н-дибензо (b, е азепин-б-он.

2. 5-Метил- 11-этокси-5,6-дигидро11-Н-дибензо L Ь,е 3 азепин-б-он.

3. 10-Ацетамидо-5-метил-5,6-дигидро-11Н-дибензо (Ь,е 1 азепин-6,11-дион.

4. 10-Ацетамидо-5,6-дигидро-11Ндибензо 1 Ь,е 1 азепин-6, 11-дион .

Формула изобретения

П роизводные 5,6-дигидро-iiH-дибензо |.Ь,еj азепин-6-она общей формулы

Я 8, а, где R, — водород или метил; когда R u R — водород, R означает окси- или этоксигруппу; когда К вЂ” метил, à R — водород, К означает оксигруппу; когда К вЂ” ННСОСН, К и R вместе

3 означают кислород; обладающие противосудорожной активностью.

1301830

Таблица1

Усиление каталепЗащита, 7., при

S через

Животные с призЗащита, 7, при

MET чеДоза, мг/кг тела

Ilp o дукт сии, вызванной наками нейро05ч4ч рез

0 5 ч галоперитоксичности, 7, через

0,5 ч одолом, через

0 5 ч

10

100 67

100

50

50

33 0

65

100

83

64

100

94

Результаты испытания через 1 ч, вместо 0,5 ч.

Таблица 2 ащита, У., при МЕТ через

Про- Доза дукт мг/кг/о

2 ч 5 ч 8 ч

100

100

2 100 71

100

100

7 100

100

8 100 100

100

9 100

Редактор. С.Пекарь

1191/26 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1 100

2 50

3 25

4 200

5 300

5 600

6 2,5

Составитель И.Бочарова

Техред В.Кадар Корректор И.Эрдейи .