Способ получения простых и сложных эфиров n-бензил- пипередил-2-арилкарбинолов

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Соке Советскик

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено O8. rX.rene(3 607370/ЗТ) ПриоритетОпубликовано

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

>g60 . Бюллетень №

Дага опубликования описания 27,УТП I97I

800 T ÆHÖÛ

Роберт Марель Якоб и Николь Жозеф (Франпия) Иностранная фирма

"Общество химических заводов Рона-Пуленк"

Авторй изобретения

Заявитель ренция

СПОСОБ П(ЖУЧ2НИЯ ПРОСТЫХ И CJICEHh!X ЭФИРОВ ф -SEHHEIIINIIE PIIIIIUI-2-APHIIKAPBHHQII 0B

Предложен способ получения соединений общей формулы:

А,-сн-g

0R со,с,н, где: Аъ - Cjesmzsm5 yaygmaz, замещенный или незамещевный;

Я, - водород, алкил или ацил, содержащий I-4 атома углерода.

Указанные соединения могут найти применение в качестве аналептического средства. Эти соединения содеРжат 2 асимметричных атома углерода и поэтому могут суцествовать в двух ствреоизоыерных формах. трео= и эритро=, притом как в виде рацематов, так и оптически активных соединений.

15Р 24

Изменении дыхательного дебита и доз& (мг/ег Внутривенно)

rrya которой начальный дыхательный дебит увеличивается на I0(Fi- (3Aygg) колебшюся з зависимости от хабактера Ваместителя Я, и его положения в бензольном ядре.

При терапевтическом применении эти соединения, рацеюческие или оптически активные, используются главным обраеом в виде оснований или нетоксических солей, например хлоргидрата, сульфата, цитрата, тартрата или оксилата.

Эти новые производные Ф-бензилпиперидил-2-арилкарбинолов получают путем бензилирования (по классическим методам) соединений общей формулы: в трео- или эритро- форме, в виМе рацемата или оптически активного соединения. Для выполнения этого процесса можно обработать соединение формулы g бензилгалогенидом.

Если А должен предстаилнть собой алиильний или . ацильный радикал, то новые соединения могут быть получены эфиризацией или этерификацией 3f -бензилпиперидил-2-фенилметанолов формулы I (где g, — атом водорода) по классическим методам. Если Я, должен представлять собой алкил, то для выполнения этого процесса можно, например, обработать 1 —.бензилпиперидил-2-фенилметанол алкилсульфатом в присутствии амида натрия; если Я, должен быть ацилом, можно исходить из того же 3/ -бензилпиперидил-2-фенилметанола и действовать на него ангидридом кислоты СООН.

55424

Пример I . K раствору 28.6 г Фенил(пиперидил=-2) метанола в зритро- Форме в 200 мл або.бензола добавыют при перемешивании 9,5 х хлористого бензила и нагревают реакционную массу 5,5 час с обратнмм холодильником. После охлаждения и фильтрации бензольный раствор трижды промывают водой (по 50 мл), сушат над безводным сернокислым натрием и выпаривают растворитель на водяной бане при остаточном давлении

20 мм рт.ст. Остаточное масло перегоняют в вакууме и получают I2,3 г фенил-(Х-бензилпиперидил-2)-метанола в эритро.форме с температурой кипения I8b-I90 /I мм. К раствору 4 г этого соединения в I25 мл эфира приливают 7 мл Уб -ного раствора хлористого водорода в эфире. Выпавший осадок перекристаллизовывают из 200 мл смеси 95Я метилзтилкетона и 5Ф изопропилового спирта, отсасывают в вакууме, промывают эфиром и сушат. Таким образом, получают З,Г7 г хлоргидрата фенил-(I-бензилпиперидил-2)-метанола с т.пл. 222 .

Исходный фенил-(пиперидил-2)-метанол в эритро-форме получают следующим образом.

785,4 г 2-бензоилпиридина, растворенного в 5 л уксусной кислоты, гидрируют при атмосферном давлении и температуре 25 С в присутствии 40 r предварительно гидрированной платины Адамса. Отфильтровывают катализатор и выпаривают уксусную кислоту в вакууме на водяно" бане. Остаток растворяют в 7 л воды и подщелачивают постепенной добавкой 2 л раствора emoro натра (уд.вес I,33) при перемешивании и внешнем охлаждении. Выпавший осадок отфильтровывают на нутч-фильтре и обильно промывают водой. После сушки аолучают

78I r основания, плавящегося при Б8сС,Это основание, раство1 55ч 24. реннов в этииовом спирте очищают..иутем превращения его в хлоргидрат действием раствора хлористого водорода в этиловом спирте. Полученный хлоргидрат плавится при 795-200оС. Путем первкристаллизации из смеси спирта с эфиром удается повысить температуру плавления до 202-203 С. Из хлоргидрата мозно регенерировать основание, которое плавится при I4I-I42оС.

IT р и м е р 2. Раствор 66,3 r 4-метоксифенил-(пиперидил-2 }-метанола в трео-форме с т.пл. 180 С (т.пл. хлоргидрата I53-I55 Ñ), I,32 r йодистого калия и I9 г хлористого бензила в Т,4 л абсолютного спирта кипятят в течение 24 час.

После выпаривания растворителя остаток растворяют в 0,8 л кипящего бензола. После фильтрации, промывки водой и выпаривания,бензольной фазы досуха, перекристаллизовывают полученный остаток из 750 мл циклогексана. Таким образом, получают

39,6 г (4-метоксифенил)-(I -бензилпиперидил-2 )-метанола в трво-форме с т.пл. 94,5-95,5 С. Путем добавки к раствору о основания в циклогексане раствора хлористого водорода в эфире можно получить хлоргидрат, который после перекристаллизации из воды превращантся в гидратную форму, плавящуюся при 94-96 С, Пример 3. Раствор 5 r 3,4-метилендиоксифенил4 (пиперидил-2 )-метанола в трео-форме с т.иип. 745 С (т.пл. хлоргидрата Т90 I92 С), 3,5 г йодистого калия m 2,7 r хлористого бвнзила в IOO мл этанола кипятят в течение 24 час.

После выпаривания спирта и растворения остатка в 60 мл кипящего бензола отфильтровывают 9 r осадка, as которого после растворения в воде, подщелачивания, экстрагирования

I 3424 хлороформом и зыпаризаииа выоуйенв©> хл©Р©Ф Фмн©< Фаэы @©@ получают 4,2 r3,,4-метилендвокоифенил-Д -бенэиллжаеркЮЛ1

2 )-метанола з трео-форме. Паоле йерекриоталлизацкж иэ гекJ. сава это соединение плавжтом арж 95ОС. Хлоргидрат, перекраотаалнаованннй на вода, наавнтон прн 2I8-2I9$

Пример 4. Нагревают совместно 6 r 4-этокоифенил(пиперидил-2 )-метанола з трео- форме с т.пл. I57-I58 С, Х О

4,3 r йодистого калия и 3,2 г хлористого бевэила з I50 мл этанола.

Далее обрабатывают по методике примера 3 и получают

5,4 r 4-этоксифенил (I-бензилпиперидил2)метанола В трео» форме. Хлоргидрат, получаемый путем растворения 5,4 r этого основания в IB мл нормальной кипящей соляной кислоты, образует гидратное производное, плавящееся после перекристаллизации из воды при 7I-73оС.

II р и м е р 5. Раствор I5 г (3,4-метилендиоксифенил(-пиперидил-2 )-метанола в эритро-форме (т.пл.хлоргидрата

I90 С) IO 6 г йодистого квлиЯ и 8 r хлористого бензила з

250 мл этилового спирта кипятят в течение 24 час. Далее обрабатывают по методике примера 3 и получают I7 r 3,4-метилеядиоксифенил-(I-бензилпиперидил-2)-метанола в эритроформе. Хлоргидрат, полученный действием раствора хлористого водорода в эфире иа раствор основания в этом ае растворителе, плавится после перекристаллизации из воды при 227-228 С. о

Исходный 3,4-метилендиоксифенил-{ пиперидил-2- )-метанол

t получают по методике примера 1 гидрированием 3,4-метилендиоксифвнил-(пиперидцл-2 )-метанола (т.пл. 7I С) в присутII о ствии платины Адамса в виде смеси обеих форм, эритро- и трео- с тапл. I34-I35 C.

I33424

3. акой RB продукт МохеТ быть нслучен гищ)ирбванием

3,4 -метилендиоксибензоилпиридина с т.нл. I39 С и т.пл. . /

О пикрата I77-Г78 С при тех же условиях.

30 г смеси оснований с т.пл. I34-135Ърастворямт в

П30 мл этилового спирта, подкисляют 36 мл 3,85 н. раствора хиористого водорода в эфире и приливают 900 мл эфира. При этом выпадает плохо растворимая эритро-форма 3,4-метилендиоксифенил-(пиперидил-2 )-метанола. Таким образом, можно

E отделить фильтрацией 28,5 г Жлоргидрата этого соединения, т.пл. I90 С (соответствующее основание плавится при 234-235 С}, II p и м е р 6. Из ХОО г фенил-(пиперидил-2)-метаеола в трео-форме (т.пл. Т73 С) и ЗЬ r хлористого бензила в I л абсолютного бензола по методике примера I получают 57 г фенил-(I-бензилпиперидил-2)-метанола в трео-форме с температурой плавления 9I-92 С после перекристаллизапии из гексана. о

Хлоргидрат его плавится при I889".

Пример 7. гаствор 22 г 4-хлорфенил-(пиперидил-2 )метанола в трао-форме, т.ил. 155 й, 500 мг йодистого калия и 7,5 г хлористого бензила в 300 мл абсолютного спирта кипятят в течение 24 час, выпаривают растворитель и растворяют остаток в IOÎ мл бензола. Затем добавляют I00 мл петролейнога эфира и дают смеси кристаллизоваться. После фильтрации и выпаривания фильтрата получают I4,5 r 4-хлорфенил-(I-бензил„1 пиперидил-2 )-метанола в трео-форме. Это соединение плавится при ХОО I0I С после перекристаллизации из петролейного эфира.

Хлоргидрат его плавится при 230 С.

133424

Пример 8. Нагревают с обратным холодильником в течение 4 час смесь Х93 г фенил-(I-бензилпиперидлл-2)-метанола в трео-фее с т.пл. 9I С m 29,5 r амида натрия в 3,75 лабсолютного бензола. Затвм за 30 мин приливают раствор I80 r этилпаратолуолсульфоната s I50 мл абсолютного бензола и продолжают кипячение еще в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждают, промывают водой m при 50оС зкстрагируют полунормальной соляной кислотой (5 раз по IOO мл). Гидратированный хлоргидрат фенил-(I-бензилпиперидил-2)-этоксиметана в трео-форме выпадает из разбавленной соляной кислоты. в осадок. После фильтрации и сушки получают Т79 г продукта, плавящегося между

II0 и I20 С после перекристаллизации из метилзтилкетона.

П р л м е р 9. По методике примера 8 из 36 г фенил{I-бензилпиперидил-2)-метанола в трео-форме, 5,5 r амида натрия в 550 мл .абсолютного бензоила и 26 г ди-(н-пропилсульфата) в 50 мл або.бензола, получают хлоргидрат фенил-(I-бвнзилпиперидил-2)-н.пропоксиметана в трео-форме. Всего получается 38,8 r продукта с т.пл. 95-ПО С. После перекристаллизации из воды в присутствии обесцвечивающего угля этот продукт плавится при Ш-П5 С. Анализ ноказывает, что он содержит

I,5 молекулы гидратной воды.

Пример IO. По методике примера 8 из 4,3 г амида натрия, 28 г фенил-(I-бензилпиперидил-2)-метанола в трео-форме в 550 мл абсолютного бензола и 25 r нейтрального ди-(н.бутилсульфата) в 75 мл бензола получают трео-форму хлоргидрата фенил-(I-бензилпийеридил-2)-и.бутоксиметана. Сначала получают 27,6 r соединения, плавящегося при 80-90 С, но после о перекристаллизации 4,8 r его из 20 мл воды температура плавления возрастает до 9I-94 С при выходе в 3,9 r. По анализу это соединение кристаллизуется с I,5 молекулами воды.

Пример EI. Нагревают до кипения 2I r фенил-(Т-бензклпииерадил-2)-метанола в эритро-форме с температурой кипевиа 185-190 7 ам (т.вл. хлсргвдрата 222 С) виесгс с 3,б г аипща натрия з 550 мл бвнзола в течение 3 час. Затем приливают раствор I5„0 г этилпаратолуолсульфоната в 30 мл бензола и продолжают кипячение еще в течение 5 час. Органическую фазу промывают водой и экстрагируют четырехнормальной соляной кислотой (6 раз по 30 мл). Кислотную вытяжку после промывки бензолом подщелачивают децинормальным раствором едкого натра и экстрагируют эфиром {3 раза по ЬО мл). Из эфирной вытяжки после промывки водой, сушки над углекислнм калием, фильтрации и выпаривания досуха получают I2 r масла. Путем добавки теоретического количества раствора хлористого водорода в эфире к раствору этого масла s гептане получают I2,7 r эритро-формы хлоргидрата фенил- (I-бензилпиперидил-2)-этоксиметана с температурой плавления Х64-I65 С после перекристаллизации из этилаце тата.

П р m м e y E2. I6,2 r Фенил-(I-бензилпиперидил-2)-метанола в трео-форме с т.пл. 92оС отворяют в 30 ии уксусного ангидрида и оставляют на ночь. Полученную суспензию растворяют в IOO мл воды при охлаждении и перемешивании. Подщелачивают раствором едкого натра {уд.вес I,33) и экстрагируют хлороформом (4 раза по IOO мл). Вытяжку промывают водой, сушат и выпаривают хлороформ. Получают IB,Ç r бесцветного твердого вещества с температурой плавления IO5 . Это основание растворяют в IOO мл изопропилового спирта и превращают его в хлоргидрат добавкой I6 мл 75 ного раствора хлористого водорода

1554t а4 в эфире. Затем добавляют 250 мл абсолютного эфира m отфильтровывают хлоргщрат фенил-(I-бензилпиперидил-2} аце оксиметана в трео-форме с т.пл, 200 С. Выход Х9,2 г, что соответствует

92М теоретического

П р m м е р ХЗ. По методике примера 3 из 3,4-диметокси pl фенил-.(пиперидил-2".-метанола в эритро-форме получают 3,4-ди-1 метоксифенил-(Г -бензилпиперидил-2 )-метанол в эритро-форме.

Хлоргидрат перекристаллизовывают из смеси 2 частей спирта и

5 частей эфира. Он плавится при I9I-I92 С. о

Пример I4. 35 г хлоргидрата 3,4-диметоксифенил(пиперидил-2 )-метанола в виде смеси эритро- и трео-форм обрабатывают при комнатной температуре в течение одного часа раствором Y,б мл хлористого тионила в 200 мл хлороформа. После выпаривания досуха получают 36 r сирого масла, которое растворяют в 400 мл воды. Затеи добавляют 400 мл 0,6 н. водного раствора азотнокислого серебра и нагревают 45 мин на водяной бане.

После фильтрования раствора от осадка хлористого серебра, подщелачивания фильтрата и экстракции его хлороформом выпаривают хлороформную вытяжку досуха и получают 20 г трео-формы вышеуказанного диметоксифенилпиперидилметанола, который перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Температура плавления его I49-I50 С. о !

Из трео-формы 3,4-диметоксифенил-(пиперидил-2 )-метанола

3 по метсдике примера 3 получают 3,4-диметоксифенил-(I -бензилпиперидил-2 )-метанол в трео-форме. Хлоргидрат этого соедине„1 нин плавится при И4-П6 С после перекристаллизации из смеси одной части этанола и двух частей эфира.

3,4-Диметоксифенил-(пиперидил-2 )-метанол, использован— алый в эритро-форме в примере I3 и ь виде смеси эритро- и трео-форм в примере I4, может быть приготовлен следующим образом.

В течение 20 час нагревают раствор I,O24 г вератрового альдегида (т.кип. D5 -I46 С / 0,8иы) и 15Т г пиколиновой кислоты в 620 мл -qmMozra. Органическую фазу экстрагируют сначала 300 мл шестикормальной соляной кислоты, затем 5 раз по I00 мл этМ же кислоты. Кислотную вытяжку промывают эфиром, подщелачгтвают десятинормальным раствором едкого натра и экстрагируют сначала эфиром, затем хлороформом. Эфирные и хлороформыые вытяжки объединяют, выпаривают растворитель и к сухому остатку добавляют 500 мл этилового спирта. Затем подкисляют этот раствор 250 мл i7Iaoro раствора хлористюго водорода в эфире и добавляют 750 мл эфира. Путем фильтрации можно отделить 83 г сырого хлоргидрата 3,4-диметоксифенил(ниридил-2 )-метанола с т.пл. I59-IGI С.

Основание, выделенное из70 г этого сырого хлоргидрата, растворяют в 700 мл уксусной кислоты,гидрируют в присутствии платины Адамса обычным способом и получают 60 r 3,4-диметоксифенил-(пиперидил-2 )-метанола в виде сырой смеси ! эритро- и трео-форм основания.

Эту смесь растворяют в 300 мл этилового спирта, подкисляют 50 мл l7 Hîãî раствора хлористого водорода в э яре и добавляют IO мл эфира. Хлоргидрат 3,4-диметоксифенил-(пиперидил- )-метанола в эритро-фюрме плохо растворимы в этих условиях и выпадает в виде осадка. Фильтрация дает 44 r хлоргидрата, плавящегося при 204-205 С,после перекристаллизации из смеси 3 частей этанола и 2 частей эфира. Путем подщелачиваниа мдного раствора И r этоге хлоргидратв и экстракции хю риеа п авт еоаозание, а имвию эритреформу, 3,4-леметекомфеккл-(мккеркды-З )-метекомa з келмчеотве I3 г о темкературок плезкеик ПЗ-II5 Ñ.

Способ получения аростих m слоаннх эфиров Jg -бенэилпиаеридил-2-арилеарбинолоз в их трео- и эритро-форме в виде оптически активного или ржемического соединения, о т л и ч аю щ m и с я тем, что, в целях получения аналеатичвского средс ва, арилпиперидил-2-карбинолы в соответствующей форме подвергают бвнзилированию и дальнейшему превращению их в простые или сложные эфиры или их хлоргидраты известными приемами.

l i («! "j»()

1 1

> . н1 ic >i чьткф Ц Я/ Рва,; Я ggpQg Я gQ Кем ° .Ю@Ф@айЮ : ..1ион ю-полю р;1фи и<..ксж н >;,о1.ранив "Патент",Бсрещковокан наб.2