Способ получения @ -/(2 @ )-3-меркапто-2-метил-пропионил/- @ -пролина

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СО,ЮЮЮВН

РЕСПУБЛИК

4(51) С 07 Э 295/16

ГОСУД СтВЕННЫй ИОМИтЕт СССР

Д Й КЭ Юй М

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К OATEHTY

СЯ (г и)- сн,— ен- сох, I

R-R — С иаи В -0 — С, I 1

П и

О 8 (21) 3346386/23-04 (22) 20 ° 10.81 (31) 25475А/ф (32) 21. 10. 80 ()3) Италия (44) 30,06.85. Бюл. 1 24 (75) Алессандро Гей (Италия)

953) 547. 747.07 (088. 8) (56) Патент Франции И 2340932, an С 07 9 207/16, 1981. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ы- ((2$)-3-ИккаНтО-2 METNI-IIPOIIHOHMJI)-Ь-ПРОЛИНА взаимодействием сложного эфира L-пролина. с З-замещенной-2-, -метилпропионовой кислотой с последующим удалением защитных групп гидропиэои, отличающийся тем, что, с целью упрощения процес. са, триметилсилиловый сложный эфир

Ь-пролииа подвергают взаимодействию с производным (2S}-3-меркапто-2-ме-.. тилпропиоиовой кислоты общей формулы

„„SU„„1165233 А где Х вЂ” галоген кпи дифенклфосфинитная группа; где. R — метил, этин, f в присутствии третичного органического основания с последующим удалением защитных групп гидролизом в водной среде при температуре окружающей среды.

1165233

Изобретение относится к получению

N f(2S)-3-меркапто-2-метил-пропионилЗ L-пролина, относящегося к числу гипотензивных лекарственных препаратов.широкого спектра применения, Целью избретения является упрощение процесса.

Пример 1. 1 ммоль (28)-3-ацетилтио-2-иетилпролионовой кислоты в 5 мл безводного этклацетата обрабатывают 1 ммоль хлордифенилфосфикита (приготовленного из хлоридфешилфосфина окислением воздухом) в присутствии 1 миоль N-иетилморфолина. Раствор перемешивают в течение двух часов при температуре окружающей среды, после чего добавляют раствор 1 ииоль триметилсилилввого .сложного эфира L-пролина и 1 имоль

И"иетилиорфолина в 5 .мл безводного 20 этилацетата.

Раствор выдерживают при температуре окружающей среды четыре часа при переиешивании, затеи обрабатывают водой и леремешивание продолжают в течение получаса. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют несколько раз этилацетатои. Органические экстракты промы,вают небольшим количеством воды, Зо насыщенной хлоридом натрия,, сушат и упаривают досуха.

Полученный в результате И- f(28)-3-ацетилтио 2-метил-лропионил|—

-L-пролив гидролизуют водныи раствором аю4иака при температуре окружающей среды. Еслй гидролиз прово-. дят водили растворами карбоната натрия или водныии растворами огра- 4б нических оснований при температуре окружакщей среды, достигается тот же результат.

Полученный после гидролиза раствор перколирушт через кислую смолу для удалеиия катионов. Объединяют фракции, содержащие Б- ((2$)-3-меркапто-2-метил-пролионил)-Ь- пролил, и выпаривают в вакууме, остаток кристаллизуют шз смеси этилацетат - у гексан. Т.лл. продукта 103-104 С (С)ъ - -131 Пример 2. 1 имоль,(2$)-3-метокеидштиокарбонийт-2-метил-пропионовой кислоты в В ил безводного у

СН С1, обрабатывают 1 миоль хлордифенклфосфита в присутствии

2 ммоль триэтиламина.

После перемешивания в течение двух часов при температуре окружающей среды добавляют раствор 1 ммоль триметилсилилового сложного эфира

L-пролина в 10 .мл CH>CN. Сложный эфир пролина получают непосредственно в растворе без выделения иэ

1 ммоль L-пролина, суспензирован-" ного в 10 мл СН CN, и обрабатывают

1 ммоль (СН ), $дС1 и 1 ммоль трибутиламина или из 1 ммоль Ь-пролина и 1 имоль гексаиетилдисилазана в том же растворителе.

Реакционную смесь, содержащую дифенилфосфинитное производное (2$)-3-метоксидитиокарбонил-2-метилпропионовой кислоты и трйиетилсилиловый сложный эфир Ь-пролина, выдерживают в течение четырех часов при температуре окружающей среды и при перемешивании.

После этого смесь выпаривают в вакууме, остаток растворяют в гидроокиси аммония и перемешивают в течение трех часов, после чего. раствор вливают сверху в колонку с основной смолой (четвертичный аммоний).

Колонку промывают водой, затем элюируют муравьиной кислотой, разбавленной водой. Объединяют фракции, содержащие N-((2$)-3-меркапто-2-метил-пропионил)-Ь-лролиновый продукт и выпаривают досуха в вакууме.

Лри кристаллизации из смеси этилацетат — гексан получают чистый

И- ((2S)-3-мери опто-2-метиппропоиип)-L-пролин.

Пример 3. 1 ммоль (2$)-3-ацетилтио-2-метклпропионовой кислоты в 5 мл безводного СН С1 обраба1, MMo JIb тионилхлорида $ОС1 а затем 1 ммоль М-меткппиперидина добавляют к раствору. Раствор, переI мешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего добавляют раствор 1 имоль триметиг скпилового сложного эфира Ь-лролина и 1 ммоль 0-метилпилеридина в 5 ил безводного иетилизобутилкетона.

Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 4 ч лри перемешивании. Затем его обрабатывают водой.и перемешивание продолжают в течение 30 мин.

Органический слой выделяют, а водный слой экстрагируют несколько раз метилизобуткпкетоном. ОрганиСоставитель И. Бочарова

Редактор И. Рыбченко Техред З.g Корректор О. Тигор

°

Заказ 4203/57 Тирах 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений.н открытий

113035, Москва, %-35, Раушская наб., д. 4/5

Финал ППП "Патент", г. Ушгород,.ул. Проектная, 4

3 1 ческие экстракты промывают небольшим количество воды, наснценной хлористым натрием, сушат и выпаривают досуха.

Полученный таким образом N-((2$)-3-ацетилтно-2-метилпропионнл)-Ь-пролин гидролизуют водным раствором аммиака при комнатной температуре.

Полученный после гидролиэа раствор процекивают через кислотную смолу для удаления катионов. Фракции, содерхащие Я- ((2S)-3-меркапто-2-метил-пропионил)-Ь-пролин, собирают вместе и выпаривают в вакууме, а затем полученный остаток кристал- лизуют иэ смеси зтилацетат - гексан.

Т.нл. !03 С. ° (ес),> -131 . Выход

80Х.

Пример 4. 1 ммоль (2S)-3-метоксипитиокарбонил-2-метнлпропио-. новой кислоты в 8 мл безводного

CH Cl .обрабатывают 1 ммоль тионжхлорида, a,çàTåì 1 ммоль N-метилморфолина добавляют к раствору. После

Неремешивания при комнатной темпе-

165233 4 ратуре -в течение двух часов добавляют раствор t ммоль трнметилсилильного слошного эФира L-пролина и 1 ммоль М-метилморфолина s 10 мл

5 СИэ Сн

Реакционную смесь выдерхивавт в течение четырех часов при комнатной температуре при перемешиванни. После

1р этого смесь растворителей вваиаривают в вакууме, остаток растворяют в гидрате аммония и перемешнвание прадолкают в течение трех часов,. иосле чего раствор выливают наверх колонки с основной (четвертичный аммоний) смолой. Колонку нровваают водой, затем элюируют муравьинойкислотой, разбавленной водой, Фракции, содеркааие К- (28)-3-мерканто-,. б -2-метин-пронионил1-Ь-пролив, собирают вместе и выпаривают в вакууме досуха.

Остаток после кристалаизацни иа смеси этилацетат - гексан дает чису тый М«Я 28) -3-меркапто-2-метки-йро- пионил -Ь-аролин с выходом 76Х