Способ получения производных пиридина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИдаНА общей формулы Nf3 CH2-S-9,OR где В, - атом водорода, метил, - Ся-С -алканоил У. - пропилен или этилен, незамещенный или замещенный одной метильной группой или фенилом, при условии, что у атома углерода, соединенного с OR,-группойV содержится не более одного заместителя , или группа-CH-i-CH - где X - нитроили метоксигруппа, при условии, если R, является метилом , У отличен от пропилена, отличающийся тем, что, соединение общей формулы X CH -S-W-C где V/ - метилен, незамещенный или замещенный одной метильной или фенильной группой Z- С;,-С4-алкоксигруппа, метил, фенил или группа - / 4U где X имеет указанные значения О восстанавливают гидридом и, если необходимо получить соединение, в тором RI отличен от водорода, полученньй продукт, где R, является водородом , подвергают ацилированмо или алкилированию.

СОЮЗ COBETCHHX

«Nl«

РЕСПУБЛИК

1(д) С 07 -D 213/32//А 61 К 31/44

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ГЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

Ц « .",.

К ПАТЕНТУ

° 0 с с."

N СН вЂ” S — 9 — 0R>

Ъ (21) 3349450/23-04 (62) 2993951/23-.04 (22) 04.11.81 (23) 14.10.80 . (31) 85011 (32) 15. 10. 79

; (33) США (46) 07,03.85. Бюл., 8 9 (72) Джозеф Джордж Ломбардино и Чарльз Армон Харберт (США) (71) Пфайэер Инк. (США) (53) 547.825.07(088.8) (56) 1 Бюлер К., Пирсон Д. Органи,ческие синтезы. M., 1973, т.1, :с. 222.

2. Zdenek,».Vejdefek и др.

Pyridine derivatives of pharmacofogicat interest. VII.. -"СЬев.Risty".

1953, 47., 49-58. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА общей формулы где p,, — атом водорода, метил, С -С -алканоил

Э у — пропилеи или этилен, незамещенный или замещенный одной метильной группой или фенилом, при условии, что

„SU,„, 1144617 А у атома углерода, соединенного с ORãðóïïîé, содержится не более одного заместител, или группа- СН вЂ” ».,Н—

I где Х вЂ” нитро- или метоксигруппа, при условии, если Ц» является метилом, У отли»ен от пропилена, отличающийся тем, что, соединение общей формулы

СН, — З- Ы-С

i О где % — метилен, незамещенный или замещенный одной метильной или фенильной группой;

4 — С»-Ñg-àëêîêсигруппа, метил, фенил или группа 3( где Х имеет указанные значения восстанавливают гидридом и, если необходимо получить соединение, в ко тором R» отличен от водорода, полученнъ»й продукт, где 8» является водородом, подвергают ацилированию или алкилированию.

114461/

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридина общей формулы («2 " 1 ()« 1

5 где К вЂ” атом водорода, метил, С -С 5-алк аноил;

У вЂ” пропилен или этилен незамег щенный или замещенный одной метильной1О группой или фенилом, при условии, что у атома углерода, соединенного с ОК,-группой, содержится не более одного заместителя, или группа — СН2 — СН—

2 г, — С < -С у-àëêîêсиг руппа, метил, фенил или группа где X имеет указанные значения, восстанавливают гидридом и, если необходимо получить соединение,в котором

R отличен от водорода, полученный продукт, где 1,является водородом, подвергают ацилированию или алкилированию, В качестве восстановителя могут быть использованы алюминийгидрид лития, боргидрид лития или боргидрид натрия, или цианборгидрид натрия, или выпускаемое промьппленностью менее реакционноспособное производное алюмогидрида лития (марка "Рэдэл"), являющееся 70Х-ным раствором гидрида бис(2-метоксиэтокси)алюминия в бензоле, или алюминийгидрид лития в виде 507-ной суспензии в масле.

=сн,-ь-w-c 4 - метилен, незамещенный или 55 замещенный одной метиль-ной или фенильной группой; г где где Х вЂ” нитро- или метоксигруппа, при условии, если g является метилом, У отличен от пропилена, которые обладают противовоспалительной и иммунорегулирующей активностью 25 и могут найти применение в химикофармацевтической промьпппенности, Известно восстановление кетонов или сложных эфиров гидридами до соответствующих спиртов. В качестве гидридов используют алюминийгидрид лития, боргидрид натрия„ цианборгидрид натрия и другие, реакцию проводят в инертном органическом растворе как при нагревании, так и при охлаждении (1) .

Извес ен близкий по структуре

3-(2-оксиэтилтиометил}пиридин, но его фармакологическая активность не изучалась f2) .

4О

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных пиридина, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных пиридина общей формулы (g), заключающимся в том, что соединение общей формулы

Восстановление сложных эфиров соединений общей формулы (П) осуществляют в присутствии сильного гидридного восстановителя (алюминийгидрид лития нли боргидрид натрия}.

Растворителем для этого восстановления служит.апротонный растворитель, не содержащий восстанавливаю- . щихся групп (карбонильная функция любого тица, нитрил, нитро, алифатический галоген, сульфонат и т.д.).

Предпочтительными растворителями являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бис-2-метоксиэтиловый простой эфир и т.д. Температура и реакционное время не являются регпающими факторами и изменяются о от 0 до 100 С в течение до 24 ч.

Можно также использовать только боргидрид лития, но при этом требуются более жесткие условия (например, дефлегмирующий тетрагидрофуран). Кроме того, весьма эффективен для восстановления сложных эфиров "Рэд-эл . Подходящими растворителями для использования с "Рэд-эл" являются толуол, бензол, диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, ди-. метоксиэтан и т.д. Для восстановления кетонов, за исключением кетона, замещенного ароматическим нитро, можно использовать те же условия, что и для восстановления сложных эфиров, при этом можно также использовать боргидрид лития при мягких условиях о, (например, температура 25 С в тетрагццрофуране) с применением тех же

1144617 растворителей, что и для алюминийгидрида лития. Однако в предпочтительном варианте используется более мягкий реагент — боргидрид натрия, применяемый в некислотном протонном растворителе (вода, С! =С, -спирты) при температурах 85 С или меньших (в общем случае, при температурах о выше 35 С в воде) . Время реакции не является решающим фактором и из- 10 меняется от 1 до 24 ч. Боргидрид натрия можно применять в простых эфирах в качестве растворителя, но для того, чтобы добиться разумной скорости реакции восстановления, 15 необходимо присутствие протонного растворителя. Для восстановления кетона в присутствии функциональной ароматической нитрогруппы предпочтителен еще более мягкий гидридный 20 восстанавливающий агент — цианборгидрид натрия, с которым можно использовать подкисленную воду или метанол, хотя значение рН поддерживается на уровне 3 с тем, чтобы избе- 25 жать нежелательного разложения реао гента ° Температура Π— 40 С, время реакции до 24 ч.

Исходные соединения общей формулы (П ) могут быть получены .известными З0 путями, например взаимодействием .

4 — пиколилмеркаптана или 2-(4-пиридил)этилмеркаптана с K -галоидзамещенным эфиром карбоновой кислоты или с К -галоидкетоном или взаимодей35 ствием 4-пиколилгалоида или 2-(4-пиридил) этилгалоида с эфиром К -меркаптокарбоновой кислоты или с сб меркаптокетоном.

2Н), 1,5 (д, 2Н), rn/е — вычислено:

183, найдено: 183, 152, 118, 92, 65, ИК (пленка): 3,1, 6,25; 7, 1, 9,25; !2,15Р. С целью дальнейшей очистки продукта его помещают в хлороформ, обрабатывают активированным углем и концентрируют до масла (194 мг).

Пример 2. 4-(1-Фенил-2оксиэтилтиометил)пиридин.

Неочищенный метилфенил(4-пиридил-метилтио)ацетат (5 г 0,018 моль) растворяют в 30 мл толуола и добавляют по каплям в 7,4 мл перемешиваемого холодного "Ред-эл" (70X-ный раствор бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида натрия и бензола), предварительно охлажденного в ледяной ванне. После того, как пена осядет, реакционную смесь нагревают до комнатной .температуры и перем шивают в течение приблизительно 16 ч. Чтобы выделить продукт, реакционную смесь выливают в приблизительно

60 мл холодного 1И раствора НС1, осажденную соль удаляют фильтрацией, фильтрат слабо подщелачивают бикарбонатом натрия, сливают с осажденных солей, а продукт экстрагируют избыточHhlM количеством толуола.

Щелочные соли экстрагируют горячим этилацетатом. Экстракты толуола и этилацетата соединяют, суш .т над безводным сульфатом магния и концентрируют до масла (2,05 г). Масло подвергается хроматографии на 110 г силикагеля, причем в качестве элюента используют смесь гексана и этилацетата 1:1. Отбирают фракции приблизительно 10 мл каждая, которые затем подвергают тонкослойной хроматографии (силикагель, который элюируют этилацетатом). Фракции продукта (которые элюируются вслед за первыми тремя фракциями с примесями) имеют в системе тонкого слоя Р =0,25.

Фракции продукта соединяют и выпаривают.

Пример 1. 4-(1-Окси-2-про- 40 пилтиометил)пиридин.

"Ред-эл" (70X-ный раствор бис(2метоксиэтил)алюминийгидрида натрия в бензоле, 1,2 r, 1,1 мл, 5,86 ммоль) охлаждают в атмосфере азота в ледя- 45 ной ванне. По каплям в течение

10 мин добавляют раствор этил-2-(4пиридилметилтио)пропионата в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Далее смесь нагревают и мягко дефлегмируют в те- 50 чение 1 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь выливают в 40 мл охлаждаемого льдом

1 N раствора НС1, саги удаляют филь- 55 трацией. К фильтрату прибавляют бикарбонат натрия и продукт экстрагируют этилацетатом (четыре раза порциями по 50 мл) ° Соединенные экстракты этилацетата сушат (при помощи промывки насыщенным раствором хлорида натрия и затем над безводным сульфатом натрия) и концентрируют, в результате чего получают 4-(1-окси-2пропилтиометил)пиридин в виде масла, приблизительно 200 мг ЯПМР (CBCE /ТМ 5) i :8,6(ä, ЗН) 7,2 (с, y øèðîêèé, 1Н), 6,3 (м, 5Н), 2,7 (д, 1144

Найдено, %.: С 67,57, H 6, 30;

Н 5 32, m /е 245.

N0S 0,25Н О

Вычйслено> %: С 67,39, Н 6,21, 5,60, m/å 245.

Другие пики масс-спектра: 214, 136, 121, t03, 92, 91, 77 и 45.

Пример 3. 4-(2-Окси-1-пропилтиометил)пиридин.

В атмосфере азота 4-пиколилтио1О ацетон (9, 10 r 50 ммоль) растворяют в 130 мл перемешиваемого изопропилового спирта. Аккуратно порциями добавляют боргидрид натрия (0,76 г

20 ммоль, 1,6 эквив.), Образуется

tS небольшое количество пены. Реакционную смесь помещают в атмосфере азота и нагревают до температуры дефлегмирования, которая поддерживается в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют до масла. В масло добавляют 150 мл 4 1 раствора НС(с тем, чтобы контролировать образование пены. Раствор перемешивают еще в течение 15 мин и затем сильно подщелачивают добавлением

10 И раствора гидрата окиси натрия.

Масло, которое образуется при подщелачивании, экстрагируют хлороформом (три порции по 250 мл), соеди- З0 ненные слои хлороформа промывают разбавленным раствором окиси натрия.

Раствор в хлороформе сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего получают 4-(2окси- l-пропилтиометил)пирицин 8,71 г

ЯПМР (СЗСР /ТМБ}7:3,56 (м, 2Н), 2,28 (м, 2H) 3,90 (секстет, 1H), 3,87 (с, 1Н, обменивается с

3 О), 3,72 (с, 2Н), 2,52 (д, 2Н) и 1,23 (д, ÇH).

Соль хлоргидрата образуется в виде маслг в результате растворения

О, 367 r (2 ммоль) свободного основания в 2 мл t N раствора НС (2 ммоль) <5 и выпаривания растворителя.

Двукислая соль фосфора получаегся в результате растворения свободного основания (5,00 г, 27,3 ммоль) в 1 1,6 мл этилацетата, охлаждения раствора до 0 С, добавления 85,5%ной фосфорной кислоты (3,13 г, 27,3 ммоль) в 11,6 мл этилацетата.

Соль осаждается в виде клейкого твердого вещества. Для очистки соли добавляются метанол (100 мл), смесь нагревается с тем, чтобы раствор стал прозрачным, и концентрируется

Ь

1 до масла, которое кристаллизуется при стоянии, Перекристаллизовывание из изопропилового спирта дает очищенную двукислую соль фосфата (3,78 r 88 — 91 С, ИК (КВ г) 2,95, 3,55; 6,10 6,65 Pl; ЯПМР (СЗ)SO/TMS)

8,57 (м, 2H) 8,33 (с, 4Н, об: менивается с g О), 3,80 (с, 2Н), 3,77 (секстет, 1Н), 2,44 (д, 2H) и 1, 10 (д, ÇH) .

Найдено, %: С 38,6, Н 5 3, N 5,2

rn/е 183.

С9 H((NOgH РО

Вычислено, %: С 38,4, Н 5,7, N 5,0, rn/е 183.

617

Пример 4. 4-(2-Окси-2-фе, нилэтилтиометил)пиридин.е

В атмосфере азота g, -(4-пиколилтио)ацетофенон (852 мг, 3,5 ммоль) растворяют в 3,75 мл изопропилового спирта и добавляют боргидрид натрия (54 мг, 1,4 ммоль, 1,6 эквив,). После перемешивания в течение 0,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь кипятят в течение 1 ч, затем охлаждают и упаривают до масла. При перемешивании в масло медленно до бавляют НС3 (4Н, t0 мл) так, чтобы, можно было регулировать выделение тепла и образование пены. После того, как добавление завершено и нет никаких признаков выделения газа, кислот" ный раствор сильно подщелачивают при помощи 20%-ного раствора гидрата окиси натрия Масло, которое выпадает в осадок, экстрагируют хлороформом, Хлороформ промывают разбавленным раствором гидрата окиси натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до масла (0,86 г), которое кристаллизуется в восковидное твердое вещество при стоянии.

Твердое вещество растирают в простом эфире и фильтруют, в результате чего получают неочищенный продукт (0,61 г), Перекристаллиэовывание из этилацетата дает очищенный 4-(2-окси-2-фенилэтилтиометил)пиридин (0,42 r т.пл. 116,5-119 С, данные неполные), О

ИК (Квг): 3,17, 5,2-1,8, 6,22; 6,88, 9,49, 12,25, 13,88 и 14 25 (4 массспектр: m/е — вычислено 245, найдено 245, ЯПМР (С ) CR /ТМ э) ь

8,73-9,27 (м, 2Н), 7,57-7, 10(м, 7Н), 4,75 (т, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,10 (с, 1Н, обменивается с 2<0) и

2,72 (д, 2Н).

44617 8

7 11

Пример 5. 4-(2-(4-Метокси- фенил)-2-оксиэтилтиометил)пиридин.

В атмосфере азота о4 -(4-пиколилтио)-П-метоксиацетофенон (1,99 г, 7,3 ммоль) растворяют в 25 мл перемешиваемого этанола и порциями добавляют боргидрид натрия (0,45 г, 11,7 ммоль), затем слабо кипятят в течение 30 мин. Смесь охлаждают и выпаривают досуха. В остаток добавляют воду (50 мл), которая з тем под" кисляется избыточным количеством

1Й раствора НС . Кислый раствор экстрагируют с этилацетатом. Этилацетат сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до масла, которое кристаллизуется при выдерживании. В результате растирания в диэтиловом эфире и фильтрации образуется очищенный 4- (2-(4-метоксифенил)-2-оксиэтилтиометил|пиридин, 1,50 r, т.пл. 72,5 С,ЯПМР (СОСО/

/РМ5) 7 . 7,2 (д, 2Н), 6,4 (с., 2Н), 6,3(1Н, обменивается с 2 О), 6,2 (д, ЗН), 5,3 (т, 1H), 3,2 (широкий дублет, 2Н), 2, 7 (д и с, 4Н), 1,5 (д, 2Н), ИК (КВг): 3,25, 6,25

° 6,65; 8,05, 8,6; 12,5 (0 .

Найдено, X: С 64,34, H 6,06;

N 4,95.

С(Н, МО Я О 25Н20

Вычислено, 7: С 64,34 Н 6,12

К 5,00.

П р и,м е р 6. 4- (2-Окси-2-(4нитрофенил)этилтиометил пиридин.

В атмосфере азота Ы -(4-пиколилтио)-П-нитроацетофенон (0,45 г

1,56 ммоль) и цианборгидрид натрия (0,10 г, 1,56 ммоль) растворяют в, 15 мл сухого метанола и добавляют следы бромкрезола, зеленый индикатор рН (голубой при рН 5,5, желтый при рН 3,8). Реакционная смесь име,ла зелено-голубой цвет. По каплям добавляют метаноловый раствор хлористого водорода до тех пор, пока реакционная смесь не окрасится в желтый цвет (pH приблизительно 4).

В течение примерно 4 ч всякий раз, когда реакционная смесь мутнеет, добавляют небольшое количество метанолового раствора хлористого водорода. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 16 ч, затем концентрируют до масла, которое помещают в 10 мл воды, и продукт экстрагируют этилацетатом (3 раза по

20 мл). Соединенные экстракты этил5

1О

55 ацетата прог ывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 раза по

15 мл) и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, в результате чего получают 4- 32-окси-2(4-нитрофенил) этилтиометил) пиридин, 0,347 r, т.пл. 135-137 С, HK(KBr ):

7,2 (д, 2Н), 6,5 (широкий с., 1Н), 6 2 (с, 2Н), 5 1 (т, 1Н), 2 6 (д, 2Н), 2,3 (д 2Н), 1,7 (д, 2Н), 1,4 (д, 2Н) .

Найдено, X: С 56,50, Н 5,87;

Н 9,50.

С, Н(N О S 0,5H О

Вычислено, 7.: С 56,23, Н 5,05, М 9,36.

Пример 7. 4-(1-Окси-1-фенил-2 — пропилтиометил)пиридин.

В атмосфере азота альфа-(4-пиколилтио)-пропиофенон (2,0 r, 7, 8 ммоль) растворяют в 20 мл пере мешиваемого этанола. Порциями в течение 10 мин добавляют боргидрид натрия (0,48 r, 12,4 ммоль) и затем реакционную смесь кипятят в течение

0,5 ч, охлаждают и упаривают досуха. Остато помещают в воду, добавляют 1г1 раствора НС с тем, чтобы разложить избшток боргидрида, затем сильно подщелачивают при помощи

207-ного раствора гидрата окиси натрия, продукт несколько раз экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты этилацетата промывают насьпценным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют до масла. Масло подвергают хроматографии на GO r силикагеля, в качестве элюента используется смесь гексана и этилацетата

1:1. Фракции, содержащие продукт, соединяют и выпаривают, в результате чего получают 4-(1-окси — 1-фенил-2пропилтиометил)пиридин, 1,45 r, масло, ЯПМР (С3С (ТМ ) : 8,8(д, ЗН), 7,0 (м, 2Н, 1Н обменивается с 2 0}, 6,4 (с, 2Н), 5,5 (к, 1Н), 2,7 (с, 5H),,7 (м, 2Н), 15(м, 2Н), ИК (СНСК ): 3,25-3,5; 5 80, 6,25, 6,95, 8-8,25, 10,05 p .

-Найдено, 7.: С 69,00, Н 6,54, Й 5,14, п /е 259.

С Н ЮЯ

Вычислено, Ж: С 69,48, Н 6,61, .К 5,40, m /е 259.

t 144617

Пример 8. Метил-3-(4-пи-. колилтио)пропиоиат.

В атмосфере азота метилат натрия (3,7 г, 68 ммоль) растворяют в 45 мл метанола и раствор охлаждают в ледяной ванне. Затем медленно добавляют

4-пиколилхлорид хлоргидрат (5,0 r, 30 ммоль), суспендированный в

7,5 мл метанола. Спустя 10 мин в 10 течение последующих 10 мин добавляют раствор метил-3-меркаптопропионата в 7,5 мл метанола. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры . и перемешивают приблизительно в те- 15 чение 16 ч. Реакционную смесь фильт- руют и маточный раствор концентрируют до масла. Масло хроматографируют на 250 г силикагеля с использованием короткой, но широкой колонны с этил-. 20 ацетатом в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, соединяют и выпаривают, в результате чего получают метил-3-(4-пиколилтио)ацетат, 63 г масло, ЯПМР (СОСНА/TM5) 2: 7,4 25 (д, 4Н), 6,3 (с, 5H), 2,7 (д, 2Н), 1, 6 (д, 2H), ИК (пленка): 3, О, 3, 5, 5 80, 6 25; 7 0; 7, 15; 12 25/м

Найдено, : С 55,87, Н 5,99, И 6,59, rn !е 211. З0

Cl Н @028 1 25 H О

Вйчйслено, : С 55,74, Н 6,27, 6,49", m/e 211.

Пример 9. 4-(3-Оксипропилтиометил)пиридин.

В атмосфере азота перемешиваемый раствор "Ред-эл" (2,04 мл, 10,4 ммоль) охлаждают до 0 С, затем медленно добавляют раствор метил-3(4-пиколилтио)пропионата в 10 мл сухого тетрагидрофурана, Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение

45 мин, затем медленно выливают в 45 25 мл холодного 18 раствора НС, твердые частицы удаляют фильтрованием и маточный раствор экстрагируют четырьмя порциями по 25 мл этилацес тата. Соединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, в результате чего образуется 4-(3-оксипропилтиометил)пиридин, ll,40 r масло, ЯПМР (СРСB /тМ3) : 3,1 (K, 2Н), 7,4 (т, 2Н), 6,4 (т, 2H), 6,3 (д, 2Н), 1,5 (д, 2Н), ИК (пленка): 3,1, 10

Н.=.йдено, .: С 58,, 77, Н 7, 11; и 7,67.

С Нд„ЯОВ

Вйчислено, : С 58,98) Н i, 15

И 7,64.

П р и и е р 10. 4-(2-Ацетокси- этилтиометил)пиридин °

4-(2-Оксиэтилтиометил)пиридин (1,0 г) кипятят с 10 мл уксусного ангидрида в течение 3 ч. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре уксусчый ангидрид отгоняют, подщелачивают бикарбонатом натрия и продукт экстрагируют хлороформом (четыре раза по 50 мл).

Хлороформ обрабатывают углем, сушат и концентрируют до масла (1,47 г).

Масло хроматографируют на 60 г силикагеля с использованием смеси 5 -ного ме танола и хлороформа в качестве элюента. Фракции, содержащие только продукт (Hg 0,6 для тонкослойной хроматографии на силикагеле, который элюируют смесью хлороформа и метанола 18:1), соединяют и концентрируют, в результате чего образуется 4-(2ацетоксиэтилтиометил)пиридин, 300 мг, масло", ЯПМР (2СВ3(ТМ9)

7,9 (с, ЗН), 7,3 (т, 2Н), 6,3 (с, 2Н), 5,8 (т, 2Н), 1,4 (д, 2Н) .

Пример 11. 4-(2-Метоксиэтилтиометил)пиридин.

Готовят шламм гидрида натрия (170 мг, 7,1 ммоль, из 340 мл 50 ной дисперсии в масле, промытой в атмосфере азота гексаном) в 5 мл сухого тетрагидрофурана. В смесь по каплям в течение 5 мин добавляют раствор 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридина (1,0 г, 5 9 ммоль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана и перемешивают в течение 5 мин, Затем добавляют метилйодид (260 мг, 0,1 мл, 5,9 ммоль) в 2 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают в течение ночи.

Реакционную массу очищают фильтрованием и выпариванием до масла (приблизительно 1,3 r), которое подвергают хроматографии на силикагеле с хлороформом в качестве элюента. Чистые фракции продукта соединяют и концентрируют, в результате чего получают 4-(2-метоксиэтилтиометил)пиридин, 210 мг, масло, п1 /е 133, ЯПМР (CDC2>(7MS)7:7,4 (т, 2Н), 6,7 (с, ЗН), 6,5 (т, 28), 6,3.

Иммунорегулирующую активность предлагаемых соединений оцечивают при

144617 !2 активным является соединение в качестве иммунорегулирующего агента). помощи процедуры Е-розетки для мышей. У мышей наличие. зобной железы является необходимым условием для полной реализацин образования нормальной розетки с эритроцитами овцы. С помощью такой процедуры исследуется способность лекарственного препарата восстанавливать чувствительные к аэатиоприну образующие розетку клетки у взрослой мыши с 10 удаленной зобной железой до уровня, характерного для нормальных животных. В частности, образование розетки анализируется у мыши CD-1 с уда- У К ленной зобной железой в возрасте четырех недель, причем мышь используют для испытания соединений спустя не менее 14 дн после операции (мьппь АТХ) . Мыши АТХ вводится стоматическим способом доза либо соляного раствора, либо препарата. Спустя

16 ч приготавливают суспензии, содержащие единственную клетку, в сбалансированном растворе соли Ханксе (HBSS) из извлеченных селезенок ! ,трех мьппей. В каждую пробирку до бавляют 0,1 мл лимфоцитов (6 10 клеток/мл) в НВЬ$ и либо

О, 1 мл HBSS либо 0,1 мл раствора аэатиоприна (40 р г/мл) в HBSS. 30

Спустя 90 мин инкубирования при 37 С

-СН -ГНклетки промываются дважды 5 мл НВ$$, 2 объем доводится до 0,2 мл и затем 6 5 добавляется 0,2 мл красных кровяных клеток (эритроцитов) овцы с концен- 2

О

35 трацией 1,2 10 клеток/мл. 10 мл наносится пипеткой на слайды для ге- 1 магглютинации и подсчитывается число розеток. Тем самым определяется

OCH способность испытуемого соединения 40

3 восстанавливать количество чувствительных к азатиоприну образующих розетку клеток до нормального или более высокого уровня. Было установле- I но, что у нормальных мьппей чувстви- 45 тельность к азатиоприну составляет

42-12%, у взрослых мьппей с удельной МО эобной железой 3+ЗА. с

Таблица 1

Иммунорегулирующая активность производных пиридина в процедуре Е-розетки для мьппей (стоматическая доза 1 мг/кг) { Н2)0 S-9-OR1

Клетки, образующие розетку,й

1 50,43 о,Ъ

1 40

-СН -СН вЂ” Н

2 2

-СН-СН вЂ” Н

СН

-CH-СН Н

6 5

56

-СН -СН- Н !

СН

8,39

-СН,-СН вЂ” Н

36

-СН СН СН2- Н с

Способность предлагаемых соединений восстанавливать чувствительные к азатиоприну образующие рос зетку клетки до нормального и даже более высокого уровня нри различных стоматических дозах,мг/кг, т.е. мг препарата/кг веса мыши) представлена в табл. 1 (чем выше проценты и ниже эффективные дозы, тем более:

50 -СН2СН 2- CH) 33

ОСН

-СН СН

2 2

2 50

-СН СН вЂ” Н

2 2

П р и м е ч а н и е. Необработан-, ная контрольная группа (мыши с удаленной зобной железой):

13 l 1446 а) отдельные результаты получены в двух испытаниях, в) 60, 58 при 0,3 мг/кг; 42,53 при 0,3 мгlкг; 42,51 при 0,1 мг/кг, 21,33 при 0,03 мг/кг; 16 при .

0 01 Mr/Kã4 с) 50 при 10 мг/кг.

Противовоспалительная активность предлагаемых соединений опре»1еляется при помощи стандартного испытания 1О на опухоль лапки крысы, вызванную каррагенином. В этом испытании противовоспалительная активность определяется при помощи ингибирующего воздействия препарата на образование опухоли на задней лапке самцов белой крысы (вес 150-190 r) как реакции на подкожное введение в области ступени лапки крысы каррагенина..

Каррагенин вводится в виде 17.-ной водной суспензии (0,05 мл) через ч после стоматического введения лекарственного препарата. Образование опухоли затем оценивается в течение 3 ч после введения каррагени- 25 на при помощи измерения объема лапки, в которую была сделана инъекция, в начале. эксперимента и спустя 3 ч.

Увеличение объема спустя 3 ч после введения каррагенина отражает инди- ЗО видуальную реакцию. Соединения рас..сматриваются как активные, если разность в реакциях между животными, которым был введен лекарственный препарат (шесть к ь с в группе и 35 контрольной группой (т,е. животными, которым был введен только растворитель) признана значительной по сравнению с результатами, полученными при использовании стандартных 40 соединений типа ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/кг или феиил батазона в дозе 33 мг/кг, причем оба последних препарата вводятся стоматическим способом. Активность 45 испытуемого соединения выражается в процентах подавления опухоли при заданной стоматической дозе.

Способность соединений подавлять у» развитие опухоли при различных стоматических дозах (мг/кг, т.е. мг препарата/кг веса крысы} представлена в табл. 2(чем вьппе процент подавления развития опухоли и ниже доза, тем более активным является соединение). В аналогичном испытании 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридин

17 14 дает 11Х подавления развития опухоли при дозе 33 мг/кг.

Таблица 2

Противовоспалительная активность пиридинов в процедуре с опухолью лапки крысы (стоматическая доза 33 мг/кг) и Подавление опухоли, Ж у

1 52

1 20

-СН -СН вЂ” Н

2 й.

-Н-СН- Н г н

-СН -гН- Н г

1Н, а)

29 для 10 мг/кг, 16 для 3,3 мг/кг.

4-(2-Оксиэтилтиометил) пиридин при близких дозах обеспечивает заАктивность 4-(2-оксиэтилтиомеl тил)пиридина (У является -СН -СН ;;.

В является Н) как в качестве противовоспалительного, так и в качестве иммунорегулирующего агентов (табл. 1 и 2) является примечательной. Кроме того, это соединение не оказывает влияния на синтез простагландина в лабораторных условиях в клетках МС5 (ЬС „р100 7 pk M) и, следовательно, не обладает этим известным вредным побочным действием многих других нестероидных противовоспалительных (НСПВ) препаратов, т.е. ульцерогенностью. То, что 4-(2оксиэтилтиометил)ниридин легко отли" чить от классических НСПВ препаратов, устанавливается благодаря отсутствию у него активности в процедуре, связанной с эритемой, вызванной ультрафиолетовым излучением, при применении в дозе 33 мг/кг с.п., в этой процедуре при использовании индометацина, фенилбутазона и других

НСПВ препаратов наблюдается подавление эритемы.

Составитель Ж.Сергеева

ТехРед З.Палий КоРректор(.Иекмар

Редактор И.Николайчук

Заказ 955/46 Тираж 384

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

l 1446 щиту от полиартрита, вызванного введением полной дозы вспомогательного препарата Френда крысам Уистара-Льюиса. Этот агент является активным в укаэанной процедуре в дозах

3,3-3,33 мг/кг с.п., а величина

ED для него составляет приблизительно 33 мг/кг. Его противоартритный эффект является селективным при медленном вводе в действие, вторичной реакцией является образование лимфоидных клеток (распространение заболевания на лапку, в котору э не была сделана инъекция). Тогда как не было отмечено никакого эффекта при быстром вводе в действие, развивалось острое воспаление лапки, в которую был введен вспомогательный препарат, либо на четвертый, либо на шестнадцатый день. Он не оказывает воздействия на потерю веса, вызванную заболеванием в результате введения того же препарата. С другой стороны, пироксикам и фенилбутазон являются эффективными при подавлении д как первичной, так и вторичной реакций, и, в частности, предотвращают потерю веса. Такая структура противоартритной активности также отличает 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридин от

30 известных НСПВ лекарственных препаратов.

Четыре ежедневные стоматические дозы 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридина в количестве 33 мг/кг не оказывают

35 воздействия на гуморальную иммунную реакцию мьппи на красные кровяные клетки овцы. При тех же условиях иммуноподавляющие лекарственные преПараты (метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн и 6-меркаптопурин) являются абсолютно ингибиторами.

4-(2-Оксиэтилтиометил)пиридин» не вызывал каких-либо значительных

17 16 ульцерогенных эффектов у крыс в дозах примерно 100 мг/кг с.п. Хотя и была обнаружена слабая ульцерогенная тенденция для левамизола в зоне 100 мг/кг с.r.. в статическом смысле этот эффект является незначительным. Эти результаты находятся в заметном контрасте с результатами, полученными для фенилбутазона, аспирина и индометацина, для которых были отмечены различные ульцерогенные эффекты при стоматических дозах 100, 50 и 10 мг/кг соотвечствечно.

4-(2-Оксиэтилтиометил)пиридин является менее токсичным препаратом по сравнению с левамизолом, по крайней мере для крыс и мьппей. Его стоматический показатель LD5 для мышей и крыс превьппает 1000 мг/кг. При стоматическом применении в виде капсулы (без добавок) в течение 14 дн собакам в дозе 30 мг/кг в день он не вызывал каких-либо отклонений в общей патологии или гистопатологии. Не было также отмечено какихлибо изменений в клинической химии, гематологии или в весе животного.

Предложенные производные пиридина могут бьть использованы в медициНе в качестве противовоспалительных агентов или в качестве регуляторов иммунной реакции у теплокровных животных.

Такая комбинация противовоспалительной активности и активности в качестве регуляторов иммунной реакции является особенно ценной при лечении таких заболеваний, как ревматические артриты, и других заболеваний, связанных с иммунными нарушениями и сопровождающими их воспалительными процессами,