Способ получения производных @ -аминоалкилиндола или их солей

 

Способ получения производных ; N-аминоалкилиндола обр;ей формулы I pRi R R, R, N I А R -N-RS где R - алкил с атомами углерода 1-4, который может быть замещен фенил.ьным остатком, гидроксикарбонильная группа, R-) амино- , моноалкиламиноили диалкиламинокарбонильная группа с алкильными остатками с атомами углерода 1-4; А алкиленовая группа с атомами углерода 2-5; R одинаковые или .различные и означают водород или алкил с атомами углерода 1-4 или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин; Rg одинаковые или различные и означают водород, галоген, алкил или алкоксигруппу с атомами углерода 1-3 каждая, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II RS oRi Rj- алкоксикарбонильная группа, подвергают гидролизу, полученную при этом кислоту общей формулы III со 1 Од 00 или соединение (II) обрабатывают амином HNRyRg, где Ry j - независимо друг от друга означают водород или алкил с атомами уг лерода 1-5, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

З(51) OllHCAHNE ИЗОБРЕТ

H ПАТЕНТУ

R 2

R6.

А

N К2

Л

R3 где R

Ъ Ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3472455/23-04 (62) 2936511/23-04 (22) 04.08.82 (23) 25.06.80 (31) P 2931323. 3 (32) 02.08.79 (33) ФРГ (46) 23.12.84, Бюл. ((- 47 (72) Хеннинг Хайнеманн, Хайнрих-Вильхельм ОлендорА и Клаус-Ульрих ВольА (ФРГ) (71) Кали-Хеми дхарма ГмбХ (ФРГ) (53) 547.754.07(088.8) (56) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. M., "Мир", 1973, ч. 2, с. 384. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N-АМИНОАЛКИЛИНДОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных N-аминоалкилиндола общей формулы I алкил с атомами углерода

1-4, который может быть за- мещен Аенильным остатком, гидроксикарбонильная группа, амино-, моноалкиламиноили диалкиламинокарбонильная группа с алкильными остатками с атомами углерода

1-4; алкиленовая группа с атомами углерода 2-5; одинаковые или .различные и означают водород или алкил

„„SU „„1131468 с атомами углерода 1-4 или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образу- ют пиперидин

R u R — одинаковые или различные и означают водород, галоген, алкил или алкоксигруппу с атомами углерода 1-3 каждая, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

R — И вЂ” R

3 где К, К -R имеют указанные значения, (К, — алкоксикарбонильная группа, подвергают гипролизу, полученную при этом кислоту общей дюрмулы III

0 1

I .I

R6 М СООН

А

Н» — N — Rg или соединение (II) обрабатывают амином HNR7R6 где К и R< — независимо друг от друга означают водород или алкил с атомами уг лерода 1-5, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

1131468

R5 соси

Изобретение относится к обла ти получения новых производных N- àìè.ноалкилиндола, обладающих свойствами действовать на моторику желудка.

Известен способ получения амипов

5 из кислот и аминов в присутствии карбодиимида Е1).

Целью изобретения является разра— ботка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная. цель достигается способом получения производных N-амиN-аминоалкилиндола .общей формулы

К,1, R, — R имеют указанные значения, R, — алкоксикарбонильная группа, подвергают гидролизу, полученную при этом кислоту общей формулы п ОВ

I

А

RФ N — Hç

25 где R,, — — алкил с атомами углерода

1.

1-4, который может быть замещен фенильным остатком, R — гидроксикарбонильная группа, амино-, моноалкиламино.или диалкиламинокарбониль- ЗО ная группа с алкильными остатками с атомами углерода 1-4, А - алкиленовая группа с атомами углерода 2-5, 35

R и R4 — одинаковые или различные и

3 означают водород или алкил с атомами углерода 1-4 или вместе с атомом азота, с которым они связаны, обра- 40 зуют пиперидин, К и R — одинаковые или различные б и означают водород, галоген, алкил или алкоксигруппу с,атомами углерода 45

1-3 каждая, или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы

OR1

Х 2 ()

Л

R N R) 55 или соединение (ZZ) обрабатывают амином HNR7Rg, где К и R независимо друг от друга означают водород или алкил с атомами углерода

1-5, и целевой продукт выделяют в свобод— ном виде или в виде соли.

Пример 1. 27,6 г 1 — (P — диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-3-метоксииндола растворяются в 150 мл метанола и смешиваются с раствором

4, 4 г гидроксида натрия в 40 мл воды.

Смесь нагревается в течение 1 ч с обратной флегмой, устанавливается уксусной кислотой на рН 7 и сгущается при пониженном давлении. Остаток поглощается водой, насыщается сульфатом аммония и экстрагируется этилацетатом. Органическая фаза сушится, фильтруется и упаривается, остаток кристаллизуется из метанола.

Получаются 24,7 г (94% от теоретического) 1-(g-диметиламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-3-метоксииндола, т. пл. 188-190 С.

Так же-получают следующие соеди— нения:

1-(; диметиламинопропил)-2-гид роксикарбонил-3-метоксииндол о

t т. пл. 164-167 С, 1-(-диметиламиноэтил)-2-гидроксиФ карбонил-3-этоксииндол, т. пл. 160,165 Г, 1-ф-диметиламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-3-бенэилоксииндол, т, пл.

156-158 С;

1 †-диметиламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-3-метокси-5-хлориндол, т. пл. 159-161 С, 1- Р-диметиламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-3-метокси- б-хлориндол, т. пл. 177-178 С, З - 11314 гидрохлорид, полученный аналогич; но примеру 2Б, т. пл. 165-167 С,"

1-(P диметиламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-3 — метокси-5-метилиндол, т. пл. 159 -163 С;

1 †(P-äèìåòèëàìèíîýтил)-2-гидрокси5 карбонил-3-метокси-5-метоксииндол, т. пл. 157-164 С, малеинат, полученный аналогично примеру 2Б, т. пл. 130-134 С

1-(8-диметиламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-3-метокси-5,6-диметоксио индол, т. пл. 110-115 С, 1- ®-диэтиламинозтил)-2-гидроксикарбонил-3-метоксииндол, масло, .ИКС

1685 см « (карбонил) 3350 см (гидроксил), 1 †(P-метиламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-3-метоксииндол, масло, ИКС 1680 см (карбонил), 3400 см

20 (гидроксил), 1 †(J3-диэтиламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-3-этоксииндол, масло, гидрохлорид, полученный аналогично о

:примеру 2Б, т. пл. 174-177 С.

Пример 2.А. 2,6 г 1-(g-диметилами- .25 ноэтил)-2-гидроксикарбонил-3-метокси-, индола растворяют. в 50 мл дихлорметана и 1 r тTрpи з тTиHл а м иHнHа, добавляют 10 мл концентрированного водного аммиака, о О

Смесь охлаждается до 0 С и при перемешивании добавляется 1,1 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты.

Реакционная смесь вновь нагревается до комнатной температуры и обрабаты- вается смесью дихлорметан/вода, как 35 обычно. 1-ф-Диметиламиноэтил)-2-аминокарбонил-3-метоксииндол кристаллизуется из смеси метиленхлорид/эфир с т. пл. 113-115 С. Выход

1,7 г (651 от теоретического). 40

Б. 1-(-Диметиламиноэтил)-2-аминокарбонил-3-метоксииндол растворяется в метаноле, добавляется насыщенный раствор хлористого водорода в эфире до прекращения бурления. 45

Выделяется выпадающий осадок.

Получают 1-(P-диметиламиноэтил)—

-2-аминокарбонил-3-метоксииндол, гидрохлорид, т. пл. 199-203 С (с разложением). 50

Соответственно при превращении

1-(Д-диметиламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-3-метоксииндола с метиламином получают 1-ф-диметиламиноэтил)-2-метипаминокарбонил-3-метоксиин- 55 о дол с т. пл. 175 С (c разложением) .

Пример 3. 2,6 г 1-(-диметиламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-368 4

-метоксииндола и 2,3 т дициклогексилкарбодиимида растворяются в 50 мл дихлорметана и охлаждаются до 0 С.

Через 30 мин при перемешивании добавляются 5 мл диэтиламина, смесь нагревается до комнатной температуры, сгущается и перерабатывается со смесью этилацетат/вода, как обычно .

Остаток хроматографируется на алюминийоксиде со смесью циклогексан/этил- ацетет. В результате получают 1,7 г: (53Х от теоретического) 1.-(P- äèèåòèëаминоэтил)-2-диэтиламинокарбонил-3-

-метоксииндола в випе бесцветного масла. ИКС 1620 см (карбонил).

Пример 4. 2,9 r 1-ф-диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил 3-метокси-5-метилиндола нагреваются в

65 мл диизопропиламина в течение

5 ч с обратной флегмой. Отгоняется растворитель и оставшееся масло очи-

t щается хроматографией на коЛонне— силикагель, растворитель: эфир (петролейный эфир).

Выход 1-(p-диметиламиноэтил)-2-диизопропиламинокарбонил-3-метокси-5-метилиндол в виде бесцветного масла 1,7 r (47X от теоретического).

ИКС 1615 см 1 (карбонил) .

Аналогично примерам 1-4 могут получаться, например, следующие соединения:

1-ф-диметиламиноэтил)-2-диэтиламинокарбонил-3-метокси-6-иетилиндол, ИКС. 1635 см"1(карбонил), 1245 см 1 (енол-эфир);

1-ф-диметипаииноэтип)-2-диэтилаиинокарбонил-З-этокси-5-хлориндол, ИКС 1620 см (карбонил), 1250 си" (енол-эфир), 1-(p,-диметиламиноэтил)-2-диэткпаминок ар бо нил-3-из опропило« си-5-метилиндол, ИКС 1615 си (карбонил), 1235 см (енол.-эфир), 1- ф -днметиламиноэ тил) -2-диэткпаминокарбонил-3-бензилокси-5-хлориндол, ИКС 1630 см «(карбонил)., 1245 см 1(енол-эфир);

1-(g- èçопропилаиинопропил)-2-диэтиламинокарбонил-З-метоксииндол, ИКС 1635 см "(карбонил), 1240 см " (енол-эфир).

1-(Щ-дииетипаминобутил)-2-диэтиламинокарбонил-3-метоксииндол, ИКС

1620 см .(карбонил), 1255 си" (енол-эфир), 1.-(g-К-пиперидинопропил)-2-дн зтиламинокарбонил-3-иетоксииндол.

1131468

Предлагаемое

3,6

21,0

967

28,0

13,9

68. 21,4

13,0

Сравнительное

138

1,18

18,0

Полученные соединения укрепляют

1 перистальтику и сокращаемость мускулатуры желудочно-кишечного тракта, приводят к увеличению амплитуды перистальтических волн давления .в 5 желудке, причем частота движения уменьшается в пользу более сильных, глубоких, эатунятых волн. Это спо собствует лучшему освобождению желудка и лучшему прохождению пищи через желудочно-кишечный тракт.,Соединения являются, таким образом, полезными. для лечения моторики желудочно-кишечного тракта и для устранения чувств переполнения и тошноты, которые появляются при недостаточной моторике желудочно-кишечного- тракта.

Фармакологические методы исследования.

1. Острая токсичность.

Острая 7-дневная токсичность оп. ределяется после одноразового внутрибрюшинного применения на белых некормленных h7fRI-мышах. Расчет LD значений следует через EDV с помощью 5 пробитанового анализа.

2. Проверка перистальтики желудка.

Для определения перистальтики желудка наркотизированным с помощью кетаминогидрохлоридксилаэина крысам 30

1- (p -äèìåòèëàìèíoý тил)—

2-гидроксикарбонил-3метоксииндол

1- (p-диметиламиноэ тил)—

2-аминокарбонил-3-метоксииндол

1- (P-диметиламиноэ тил)—

2-метиламинокарбонил-3метоксииндол метохлорамин—

N- (диэтиламиноэтил) -2меток си-4-амино-5-хл орбензамид весом около 200 r в яремную вену вводится сосудистый катетер и и траI хею трахеальный катетер. В желудок вводится желудочный зонд, который через трехходовой кран связывается с Statham датчиком давления

/ (P 23D В) . Желудок в Pylorus и в

Cardia закрывается с помощью лигатуры. Желудок наполняется 3 мл "

0,97-ного водного раствора NaC1.Ïðoизводимые желудком ударные волны непрерывно регистрируются с помощью

Watanabe-Multicorder (MC 64 1). Для определения действия тестовых веществ их, растворенными в физиологическом растворе натрийхлорида или суспендированными в Ту1озе МН50, применяют внутрибрюшинно в дозе

20 мг/кг. Сравнивают амплитуды и колебания ударных волн желудка, наступающие до и после дачи веществ.

Обработка данных показывает, что вскоре после применения предлагаемых веществ наступает заметное увеличение амплитуды. Этот эффект в соединении с различно выражающимся снижением частоты ведет к улучшенному прохождению желудка.

В таблице приведены показатели ис-. следованных веществ.

1131468

Составитель И.Бочарова

Редактор И.Николайчук Техред С.Мигунова Корректор Ъ.Тигор

Заказ 9637/45 Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП,"Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Как видно из таблицы, уже неболь шие дозы предлагаемых веществ и их солей присоединения кислот вызывают значительное усиление перистальтических волн желудка, причем высокая эффективность и небольшая токсичность веществ указывает на хорошую совместимость таковых. При этом наблюдается быстрое наступление действия.

1а

Фармакологически наблюдаемые действия могут заключаться в том, что предлагаемые вещества устраняют у людей расстройства желудочно-кишечной функции, например стенозы привратника дуоденогастрический рефлюкс, а также атонические состояния. Выгодный терапевтический эффект можно ожидать при различных функциональных недугах, которые ведут к болям в подложечной области, тошноте, чувству переполнения и другим неприятным ощущениям. К этому относятся симптомы при язве желудка и язве двенадцатиперстной кишки, при гастрите и нервном раздражении желудка. Кроме того, достигается в рентгенодиагностике повышенная желудочная проходимость контрастного вещества.