Дипентафторфенилсульфит в качестве реагента для синтеза пентафторфениловых эфиров @ -защищенных аминокислот и пептидов

 

Дипентафторфенилсульфит формулы F 1 в качестве реагента для синтеза пентафторфениловых эфиров Ы-защищенных аминокислот и пептидов.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) (И) . 3151) С 07 С 143 68

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCKOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

) 8 F F

F 0-3-P Р

F F F F

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТЬСЯ (21) 3624841/23-04 (22) 24.06.83 (46) 23.12.84, haxh. 11 47. (72) А.В.Ильина, 10.А.Давидович и С.В.Рогожин (71) Ордена Ленина институт электроорганических соединений им.А.Н.Несме. янова (53) 546.224(088.8) (56) 1. Гросс Э., Майенхофер И.

Пептиды, т.1, M. "Мир", 1983, . с.126.

2. Kisfaludy L., Low M., Nyeki О., Szirtes Т., ЯсЬоп J. Die Verwendunq

von Pentafluorphenylestern bei

Peptidsynthesen.-"Lieb. Ann", 1973, 11 - 9, 1421-1429.

3. Гудков А.Т., Шехватов Г.В.

Синтез пентафторфениловых эфиров аминокислот и пептидов с использованием пентафторфенилтрихлорацетата.ЖОХ, т. 48. В 9, с. 2146, 1978.

4. Авторское свидетельство СССР

Я - 724501, кл. С 07 С 103/68, 1978. (54) ДИПЕНТАФТОРФЕНИЛСУЛЬФИТ В КАЧЕСТВЕ РЕАГЕНТА ДЛЯ СИНТЕЗА ПЕНТА-

ФТОРФЕНИЛОВЪ|Х ЭФИРОВ N-ЗАШИЦЕННЫХ

АМИНОКИСЛОТ И ПЕПТИДОВ. (57) Дипентафторфенилсульфит формулы в качестве реагента для синтеза пентафторфениловых эфиров N-защищенных аминокислот и пептидов.

Изобретение относится к новому производному пентафтбрфенола, а именно к дипентафторфенилсульфиту формулы

F. F

F О-S-0

Р F О

10 который может быть использован в качестве реагента для синтеза пента-, фторфениловых эфиров N-защищенных аминокислот и пептидов общей формулы

Z-NH-CH- COOPyp (й) где Z — защита аминогруппы аминокислоты или N-защищенный пептидный остаток;

Р— пентафторфениловый эфир;

Й вЂ” боковой заместительМ -аминокислот природного происхождения, причем в случае трифункциональных аминокислот эти группы иногда могут иметь защитные группировки. 30

Указанные пентафторфениловые эфиры Л-защищенных аминокислот и пептидов используются в качестве промежуточных соединений в синтезе биологически активных пептидов Я .

Известно, что для получения пента-, фторфениловых эфиров используют метод прямой этерификации карбоксильного компонента.пентафторфенолом в присутствии дициклогексилкабодиимида в ка- gp честве конденсирующего агента, или модицифированный дициклогексилкарбодиимидный метод, где в качестве этерифицирующего агента используют комплекс дициклогексилкарбодиимида с пентафторфенолом (2) .

Однако при использовании карбодиимидного метода довольно часто наблюдается нежелательное образование

N-ацилмочевины, что приводит к снижению выхода целевого продукта. Кроме того, дицикло ексилкарбодиимид . обладает высокой токсичностью и является сильным аллергеном, вызываю" щим дерматизы и экземы. 55

Известен способ получения пентафторфениловых эфиров N-защищенных аминокислот и пептидов, основанный на реакции переэтерификации N-защищенной аминокислоты при использовании в качестве реагента пентафторфенилтрихлорацетата (31.

Однако применение данного переэтерифицирующего агента сопровождается образованием побочного продукта смешанного ангидрида N-защищенной аминокислоты и трихлоруксусной кислоты, что может приводить к трихлорацетилированию аминокомпонента, снижению выхода и к загрязнению целевого пептидного продукта.

Наиболее близким структурным аналогом предлагаемого соединения, предназначенным для той же цели, является дипентафторфенилкарбонат f4).

К недостаткам известного реагента следует отнести то, что для его получения в качестве исходного соединения используется высокотоксичное газообразное отравляющее вещество фосген, применение которого в промышленности и лабораторных условиях требует принятия специальных мер безопасности, а это существенно ограничивает перспективы получения и применения дипентафторфенилкарбоната.

Цель изобретения — получение нового реагента в ряду пентафторфенолов, использование которого для синтеза пентафторфениловых эфиров

N-защищенных аминокислот и пептидов общей формулы II упрощает, удешевляет и повышает безопасность процесса, а также увеличивает их выход.

Поставленная цель достигается дипентафторфенилсульфитом формулы Д, который используют в качестве реагента для синтеза пентафторфениловых эфиров N-защищенных аминокислот общей формулы П.

Указанное соединение I получают путем взаимодействия пентафторфенола с тионилхлоридом, взятых в мольном соотношении 2:1, в присутствии основания в среде органического растворителя, Пример 1. Дипентафторфенилсульфит.

К охлажденному до (-5) — (-10)о С раствору 5,0 г (27,12 ммоль) пентафторфенола, 1, 62 r (1.3, 59 ммоль) тионилхлорида в 10 мл эфира при перемешивании порциями прибавляют раствор 2, 1 5 (27, 17 ммоль) пиридин а в

5 мл эфира. Перемешивают 30 мин, 1 1 30560

1О

20 з повышая температуру до комнатной

Фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток — желтоватая жидкость, которую перегоняют в вакууме.

В итоге получают 5,02 r (89%) дипентафторфенилсульфита в виде бесо

ITBeòHoÉ жидкости с т. кип. 1 1 3 С при l мм рт. ст.; n = 1,4623.

21

Элементный анализ.

Найдено,X С 34,93; F 45,27;

S 7,62.

С 12 Р1о Я„О 3

Вычислено,7: С 34,78; F 45,89;

S 7,73.

ИК-спектр, см : 1510, 1250, 990, 680.

Полученное соединение формулы Х весьма эффективно как реагент для синтеза пентафторфеHHJIoBblx эфиров

N çàùèùåHíûõ аминокислот общей формулы П.

Пентафторфениловые эфиры N-защищенных аминокислот получают путем взаимодействия 1 моль N-защищенной аминокислоты с 1 моль дипентафторфенилсульфита в среде органического растворителя (этилацетат, ДИФА, ТГФ) в присутствии 1 моль N-метилморфолина.

Пример 2 . Пентафторфениловый эфир N-трет-бутилоксикарбонилпролина.

К 1,0 г (4,65 ммоль) N-трет-бутилоксикарбонилпролина и 0,47 r (4,65 ммоль) N-метилморфолина в 2 мл

35 этилацетата добавляют при комнатной температуре 1,93 r (4,65 ммоль) дипентафторфенилсульфита. Перемешивают 30 мин, отфильтровывают пентафторфенолят N-метилморфолина. Фильт- 40 рат промывают водой (10 мл х 2), водным раствором 5%-ного бикарбоната натрия (!О мл х 3), сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют в вакууме до маслообразного остатка, кристаллизуют иэ гексана при охлаждении до (-20) (-30) С. Получают 1,68 г (95%) хромао тографически однородного пентафторфенилового эфира N-трет-бутилоксикарбонилпролина ° Выход 95%. R 0,85 (хлороформ: метанол.бензол 85: 10: 5); т. пл. 49-50OC fag = -50,2 (с=l, диоксан) .

Пример 3 ° Пентафторфениловый эфир N òðåò-бутилоксикарбонилаланина.

Получают аналогично методике примера 2 из 1,0 г (5, 29 ммоль) N-трет бутилоксикарбонилаланина. Кристаллизуют из этилацетата. Выход 1,75 r (93X); Ry 0,87 (хлороформ:метанол: бензол 85:1 0:5); т.пл. 84-86 С; (М,) и =,.-37, 7 (с=1, диоксан) .

Пример 4. Пентафторфениловый эфир N-трет-бутилоксикарбонилфенилаланина.

Получают аналогично примеру 2.

Выход 1,5 r (92X); Rg 0 85 (хлороформ: метанол: бензол 85: 10: 5); т.пл, 114-115оС; for) =: -25,4 (c=1 диоксан), Пример 5. Пентафторфениловий эфир И-трет-бутилоксикарбонилтирозина.

К 2,0 r (4,33 ммоль) дициклогексиламмониевой соли N-трет-бутилоксикарбонилтирозина в 50 мл ДИФА добавляют при комнатной температуре 1,79 г (4,33 ммоль) дипентафторфенилсульфита. Перемешивают 30 мин, концентрируют в вакууме, остаток промывают водой (15 мл х 2), раствором 5%-ным

NaC1!0 (15 мл х 3), сушат над безводным Na S04 . Этилацетатный экстракт концентрируют в вакууме до маслообразного остатка. Получают 1,4 r хроматографически однородного пентафторфенилового эфира N-трет-бутилоксикарбонилтирозина. Выход 73%;

R y 0,75 (хлороформ:метанол:бенэол

S5:!О:5).

Пример 6. Пентафторфениловый эфир N-бензилоксикарбонилглицилфенилаланина.

Получают аналогично методике примера 2 иэ 1,0 г (3,0 ммоль) N-бензилоксикарбонилглицилфенилаланина.

Кристаллизуют иэ этилацетата. Выход

1,26 r (80%); R< 0,72 (хлороформ: метанол 9:1); т.пл. 96-97 С; (1 э =- -9, 8 (c=1, хлороформ) .

Преимущества предлагаемого соеди" нения формулы I перед соединениями аналогично назначены следукщие . для получения дипентафторфенилсульфита используется тионилхлорид— дешевый, доступный рйагент, широко испопьзуемый в лабораторной практике и в химической промышленности.

В обычных условиях тионилхлорид представляет собой жидкость с т.кип.

75 С, а фосген, используемый для с получения дипентафторфенилкарбоната—

1 гаэ с т.кип. 8 С, поэтому методика

1130560 Составитель Н.Нарышкова

Редактор Н.Егорова Техреду Микеш Корректор А. Ильин

Заказ 9512/20 Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Ужгород, ул.Проектная, 4 получения дипентафторфенилсульфита по сравнению с дипентафторфенилкарбонатом проще в отношении технологичности (применение умеренно низкой температуры, обычное оформление и т.д.) и более безопасна. Полученный дипентафторфенилсульфит превосходит известный дипентафторфенилкарбонат как реагент для синтеза пентафторфениловых эфиров N-защищенных аминокислот и пептидов в отношении выхода целевых продуктов. Так, например, при получении пентафторфениловых эфиров N-трет-бутилоксикарбоиилпролина (Вос Рго ОР ), N-трет-бутилоксикарбонилаланина (Вос А1а .OP )

У и N-трет-бутилоксикарбонилфенилаланина (Вос РЬе ОР ) с испольэованием днпентафторфенилсульфита выход составляет 95, 93 и 92Ж соответственно тогда как из известных литературных данных следует, что при

5 использовании для той же цели дипентафторфенилкарбоната выход

Вос Pro OP, Вос Ala ОР и р Ф

Вос Phe ОР составляет 84, 85 и

®7,3Х соответственно.

Таким образом, предлагаемый но.вый реагент для синтеза пентафторфениловых эфиров И-защищенных амино-, кислот и пептидов общей формулы IIпромежуточных соединений для полу15 чения биологически активных веществпоэволяет упростить, удешевить, повысить безопасность процесса и увеличить выход продукта.