Способ получения производных тиоэтиановой кислоты

 

СПОСОБ ПСОС ЧЕНИЯ ПРОИЗВОЩЫХ ТИОЭТИА{ЮВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы -. ,.tj .- .- . где Х - водород,: фтор, хлор; х2 - хлор или X -гС I или в случае если Х - хлор, аССн -группа, алкйл, феНИЛ , или бензил, которые в фейильном ; кольце члогут шлеть заместители - ; Iе -С -алкил, С1-С4-алкоксил или гало-ид , , - :. -, R1 - водород ИЛИ СгС -алкзноил; R2 -водород, /)-метил или ot-метнл , или OR и R виюсте представляют собой 16ot 17в11г-и эопропилидендиоксигруппу,сплошные или пунктирные линий между атомами углерода в положении 1-2 это двойная или простая связь, о т л и ч a ю « и йс я ;тем, что соединение общей формулы -он: |где ХЧ,Х2,х имиот ука заннЕле . .значения, подвергают взгшмодей.ствию с основной солью соединения формулы RSH, где R имеет указанное значение, с по выделением целевого продукта в виде соответствуицего проИЗВОДНО1Ч ,

„.SU „„1052161

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

Ц5П С 07 Л 00 // А 61 К 31/59

/:;,-.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTMPblTMA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.:;,,"

К ПАТЕНТУ . " =- /

4-0К

И

0 (21) 2787402/23 04 (22) 04.04; 79 (31):89 3388 (32) 05.04. 78, (33) QllA (46) 30. 10. 8 3. "Бюл. Е 40 (72) Джон A.Ýäâàðäñ (Канада) (71). Сиытекс (Ю.С.А.) ИНК (США) (53) 547. 689.07 (0&8. 8) (56) 1. Патент CdA и 3828080, кл. 26О-397.1, опублик. 1974.

2.. Патент СИА ..3981894, кл, 260-397.1, опублик . 1976 °

:,(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЙОЭТИАНОПОИ КИСЛОТЫ общей формулы

1, . ф б- Ь

-0P

0 ! g

Х где Х" - водород,; фтор, хлор;

X> - mao или фтор;

3 Ов нли в случае, если Х - хлор, се

=С Н: -rpytiaa, и - С, -С алкил, фЕнил, или бензил, которые в фенильном .: кольце могут иметь заместителиI с.|-се-BJLKHJI C c4-алкоксил или гало иду

R1 - водород или С>-Са-алкаыонл;

К» - водород, в -метил или et-метил, или OR" и. R2 вместе представляют собой 16а

17ебнэопропилидендиокси"

-группу,сплошные или пунктирные линии между атомами углерода в положении 1-2— это двойная или простая связь, о т л и ч а ю щ и йс я :тем, что соединение общей формулы где Х1,Х2,Х>, R1н ° R + имеют укаэанные . значения, подвергают взаимодействию с основной солью соединения формулы

RSHэ где R имеет укаэанное значение, с последующим выделением целевого продукта в виде соответствующего производногоо.

1052161 С„-Сб-алкил, фенил или бенэил, которйе в фенильном кольце могут иметь заместители - С -С -алкил С -С -ал1 4 коксил или галанд;

R " - водород или с2-с6-алканоил

Ф

5 R — водород, а -метил или сф метил, или OR и R2 вместе представляют собой 16, 170-изопропилидендиокси-группу, сплошные илн пунктирные линии между атомами углерода в положении 1-2 — это двойная или простая связь, заключается в том, что соединение общей формулы

О

C-ОН

О-Bg

СО

0508g

Вг

20 где Х" Н, CI, К." - оксигруппа, или когдаХ - С1;

R -С1 R — Н метилен или метил; R -H,25

a1k С 3 или фенил; R — низший алкил, или стероидов формулы

0-а

СО

RSH с где R" и R - низший алкил; X - H,С3 или Br.. укаэанные соединения получают этерификацией при обработке исходного

17-Ы"оксисоединения карбоновой кислотой или ее функциональным производ- 40 .ным, таким как ангидрид или хлоран-.. гидрид. Они находят применение в качестве противовоспалительных .средств (.1 g и f2 g.

Цель изобретения — расширение ас- 45 сортимента средств, воздействующих на живой организм.

В соответствии с изобретением способ получения производных тиоэтиановой кислоты общей Формулы 50

60

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-оксоандрост-4-ен- или З-оксоандрост-1,4-диен 17р-тиокарбоновых кислот, обладающих противовоспачительиой активностью.

Некоторые 3-оксоандрост-4-ен 17р-карбоновые кислоты, эамещенные в

9с!положении хлором или фтором и s

11-положении кето- или окси- или

1 хлоргруппами хорошо известны.

Так, описан способ получения стероидов андростанового ряда формулы х1 где Х" - водород, фтор, хлор;

Х хлор или Фтор;

©

)(С или в случае, если

СФ.Х . - хлор, =C -группа, К сН

I х где,Х", Хз, Хэ, К" и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с основной солью соединения формулы где К имеет укаэанное значение, с последующим .выделением целевого продукта в виде соответствующего производного.

Реакция тиоэтерификации идет,как правило, при 10-100 С (лучше при комнатной температуре) в инертном растворителе, например диметилформамиде.

В качестве основной соли меркаптана предпочтительно использовать соли щелочных металлов соответствующего алкил-, бенэил- или фенилмеркаптана.

Исходную 17р-карбоновую кислоту получают известным способом путем окисления соответствующего 21-оксипрегнана.

Пример 1. A. Получение метил баЕ,9о -дифтор-11р-окси-1бс(-метил— 3-оксо-17о -пропионилоксиандроста-1,4-диен 17р-тиокарбоксилата.

600 мл ба,9 -дифтор-11в-окси-16 -метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен 17р-карбоновой кислоты смешивают с 8 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и 0,2 мл триэтиламина (ТЭА) в реакторе и перемешивают при.комнатной температуре в среде азота. Затем в течение 13 мин добавляют 0,24 г диэтилхлорфосфата (ДХФ) в 8 мл ТГФ. Перемешивание ведут в течение 6 ч при рН .б. Затем добавляют 0,04 мл ТЭА и 0,05 г ДХФ в 3 мл

ТГФ. Перемешивание продолжают еще

17,5 ч. Осадок отфильтровывают,проьивают 10 мл ТГФ, и фильтраты соединяют. Затем к Фильтратам добавляют 2,05 мл раствора, полученного заранее, который состоит из 20 мл ДМФ, 0,758 r 754-ного гидрида натрия и

1052161

0,86 г (1 мл) метилмеркаптана. Полученную реакционную смесь перемешива« ют еще 5,5 ч, затем добавляют 1 мл

ДИФ и перемешивание продолжают еще

1,5 ч. Затем смесь выливают в 200 мл этилацетата, который дважды промыва- 5 ют по 200 мл воды, сушат 15 ч над сульфатом натрия и фильтруют. Растворители отгоняют при пониженном давлении на роторном испарителе и получают 235 мг остатка, который пе- 1р рекристаллнзовывают из ацетон/гекса-" иа и получают 54,3 r,метил ба,9d-ди» фтор-11ф-окси-16а метил-3-оксо-17d-пропионнлоксиандроста-1,4-диен

: 17 -тиокарбоксилата с т.пл. 305- .

, 308 С (разл.).

В. По методике из части A приме-,. .I ра, но,используя вместо метнлмеркап; тана другие меркаптаны, например, этилмеркантан, изопропилмеркаптан, бутилмеркаптан, фенилмеркаптан или, бензилмеркаптан, получают соответст. венног этил-бо,9d-дифтор-11р-окси -16аЬиетил-3-оксо-17а -пропионнлокси андроста-1,4-диен-17 -тиокарбоксилат . с т.пл.: 300"С (разл.); изопропил-бЫ, 9о6-дифтор-11р-окси-1ба(метил-3-оксо

-17Ф-пропионилоксиандроста-1,4-диеи"

«17р-тиокарбоксилат с т.пл. 286289аС; бутил-баЦ,9аб-дифтор-11в-окси-1ба6-метил-3-оксо-17d,-пропионилокси- ЗР андроста-1,4-диен-17р-тиокарбоксилат с .т.пл. 247-250 С фенил-бс,9а -дифтор-11/-окси-1ба(-метил-3-оксо-17drrponrrонилоксиандроста-1,4-диен-17р-тиокарбоксилат с т.пл. 281-283 С (разл.); 35 бензил-ба,9Ы-дифтор-11в-окси-16eL-метил-Зтоксо-17о пропионилоксиандроста-1,4-диен-17(i-тиокарбоксилат с т пл 246» 248аС

С. По способу из части А примера 4р получают следующие соединения: метил.

63,,9Идифтор-11р-окси-16аЬметил-3-оксо-17о -валериландроста-1,4-диен-176

-тиокарбоксилат с т.пл. 267-268 С (разл.); метил-17а1-бутирилокси-бас,9d" 45

-дифтор-11р îêñè-1Ы-метил-.З-оксо-андроста-1 4-диен-17В-диокарбоксилат

I с т.пл. 276-280 С (разл.); этил-1М

-ацетокси-боС,9а дифтор-11 -, окси-1Ы-метил-3-оксоандроста-1,4-диен 27j5-тиокарбойсилат с т.пл. 285»290 С

50 (разл.); метил-17oL-ацетокси-ád,9а »дифтор-11 )-окси-16а метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17р-тиокарбокснлат с т.пл. 300оС, метил-11й-окси-16d-метил-3-оксо-17d-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 -тиокарбоксилат с, т.пл. 123-126 С.

Пример. 2. А. Получение этил 6d) 9К-дифтор-11 p) 17k-диокси-16а(-метил«З-оксоандроста-1,4-диен-17 5- 4Р

-тиокарбоксилата.

105 мг баЦ9d-днфтор-11р, 17Ждиокси-16 -метил-3-оксоандроста 1.,4-диен»

-17/3-карбоновой кислоты растворяют в 7 мл ДИФ и охлаждают до -10 С, 65

80 мг карбонилидимидазола растворяют в 30 мп ДМФ и этот раствор добавляют к ДИФ/кислотному раствору в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают 18 ч при -5аС и добавляют:

0,2 мл этилмеркаптана. Смесь перемешивают при -5 С еще 16 ч. Затем ре» о акционную смесь хранят в холодильнике 2 недели, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток наносят на пластину тонкослойной хроматографии 1 и 0,75 и дважды проявля1от смесью 10% ацетона/90% бензола. Вещество перекристаллизовывают из.ацетон-гексана н получают 47 мг этил ба, 94дифтор-11р,17а -диокси-16d-метил-З-оксоандроста-1,4-диен-17р-тиокарбоксилата с т.пл. 235-239оС (разл.).

В. Поступая по описанной методике, но заменив этилмеркапт 1н на другие алкил-, фенил- или бензилмеркаптаны, получают соответствующие проиЗводные тиоэтиановой кислоты.

Пример 3. По методикам примеров 1 и 2 получают следующие соединенияг метил-17d-капроилокси-М-фтор-11 -окси-16р-метил-3-оксоандроста-1 4-диен-17 -тиокарбоксилат с

О т.пл. 139-141 С; гексил 17аЕ-ацетокси-9о -фтор-11р-окси-16б-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 -тиокарбоксилат с т.пл. 176-179 C.

Пример 4. Способ получения алкил-, бензил- или фенил-16,17rrt

-изопропилидендиокси-3-оксоандроста-"

-1,4-диен- 17 -тиокарбоксилатов, которые замещены водородом, фтором или хлором в 6Ыположении, водородом, фтором, хлором или броиом в 9d-положении и окси-группой в 11ф-положении илн также хлором в 11ф-положении, если хлор и леется в 9а(-положении

A. Получение метил ба(,9а1;днфтор-11/-окси-16d,17а -изопропилиден-диокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17р-тиокарбоксилата.

600 мг 6d,9d-дифтор-11р-окси-16d, 17с1,-изопропилидендиокси-.3-оксоандроста-1,4-диен»17в-карбоновой кислоты смешивают с 8 мл ТГФ и 0,21 ил ТЭА и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. В течение 6 мин к полученной смеси добавляют 0,3 мл

ДХФ в 11 мл ТГФ и смесь перемешивают при комнатной температуре 17 ч, затем .добавляют 5 капель чистой -ДХФ. Перемешивание продолжают еще 3,5 ч,после чего осадок отфильтровывают и промывают 10 ил ТГФ. Фильтраты сое- . диняют и добавляют 3,15 мл раствора метилмеркапта: а, гидрида натрия, ДИФ; как в примере 1. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 3,5.ч, затем выливают в 300 мл этилацетата, который затем промываот дважды по

250 мл воды. Водные промывки экстрагируют 150 мл этилацетата, эюстрак2161 е .Составитель Л. Иоффе

РЕДантОР T.ÏÎÐòÍàß ТЕХРЕД H.Иетелева

Корректор Г. Огар

Заказ 8694/60 Тираж 387 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

ЮЮФ Ю Ф Э М Ю МАЛЮЮ Ю

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

5 105

Мы соединяют, промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия 15 ч в

Мсдодильнике. Растворитель отгоняют при пониженном давлении роторным испарителем и получают 546 мг вещества,,которое перекристаллиэовывают из ацетона и получают 309 мг метил ба,М-дифтор-11р-окси-16Ы;173-изопропилидендиокси-З-оксоандроста-1,4-днен17ф-тнокарбоксилата с т.пл.299301 С (раэл.) °

В.: По описанной методике получают, и дра соединения °

П,р.и м е р 5. В этом примере показан способ превращения андроста1,4-диена .согласно изобретению в соответствующий андрост-4-ен.

К раствору 25 мг трис-(трнфенилфосфин).-хлорродия в 7 мл бензола и

15 мп этанола добавляют 244 мг метил бе,9à(-дифтор-11в,17об-диокси-16ofметил-3-оксоандроста-1 4-диен-17 -тиокарбоксилата и полученный раствор перемешивают в атмосфере водорода при комнатной темперагуре и атмосферном давлении. После прекращения поглощения водорода раствор выпаривают досуха и остаток смывают смесью петролейного эфира и метиленхлорида.

Чистый продукт вццеляют хроматографи5 ей на колонке с силикагелем и получают метил 6,9 -дифтор-11р,1М»диокси-16с ; ;етил-3-оксоандроста-1,4-ен.-17р-тиокарбоксилат.

Соединения по изобретению являются я активными противовоспалительными агентами особенно для леЧения воспалительных дермйтоэов. Предпочтительно стероид сначала смевквать и получать фармацевтический препарат, который 5 затем наносят на пораженные места.

Зффективное количество зависит от состояния и реакции животного на лечение, но обычно оно меняется от

0,001 до 1ОФ по весу фармацевтической композиции. Применяя такие количества в препаратах,.на воспаленные участки наносят эфФективное количество, Дающее противовоспаяительную реакцию беэ вредного действия на паци- . ента.